재생의학 향상을 위한 나노물질

사람이 총에 맞거나 찔린 후 몸이 재생되는 영화를 본 적이 없는 사람이 누가 있겠습니까?

유명한 예로 울버린의 자가 치유가 있습니다. 이러한 위업을 달성하려면 아직 멀었지만 과학 발전을 주도하는 것은 바로 이러한 환상이며, 아마도 곧 실현할 수 있을 것입니다.

이 방향에서 한 가지 큰 단계는 티타늄 보철물과 같이 손실되었거나 더 이상 기능하지 않는 자연 조직을 대체하기 위해 인공 조직을 생산하는 것입니다.

그러나 우리 몸을 재생하는 마블 캐릭터의 수준에 도달하려면 한 단계 더 나아가 기술을 다음 단계로 끌어올려야 합니다. 그리고 우리는 실행에 착수한 것 같습니다.

과학자들은 세포 성장, 면역 반응 및 조직 재형성을 제어하기 위해 나노물질 기반 접근 방식을 사용하여 인체가 자체 조직을 재생하도록 돕는 새로운 전략을 개발했습니다.

이 흥미진진한 새로운 과학 분야는 재생 의학으로 알려져 있습니다. .

더 자세히 알려드리겠습니다!

나노 물질은 재생 의학과 어떤 관련이 있습니까?

이전 기사 중 하나에서 암 탐지 및 치료를 위한 고급 자기 나노입자 , 우리는 재료가 매우 작은 치수로 축소될 때 어떻게 근본적으로 다른 속성을 얻을 수 있는지 보았습니다. 과학은 이러한 나노기술적 특성에 대한 새로운 응용을 찾기 위해 날마다 관리하고 있습니다.

나노물질의 큰 가능성 중 하나는 면역 반응을 인간 생체 분자(항체, 사이토카인, 호르몬 등...)에 결합하여 면역 반응을 '조절'하는 능력입니다.

그런데 이 '변조'는 무엇을 의미하나요?

면역 반응 조절

면역 체계는 우리 몸의 군대입니다. 그리고 여느 군대와 마찬가지로 군인은 공격과 파괴뿐만 아니라 지원 자원으로도 사용됩니다. 예를 들어, 면역 체계는 부상을 입은 후 조직을 재생하는 것과 같은 모든 종류의 돌발 상황에 대처하고, 대사 독소 또는 유해한 이물질을 제거하여 환경 불균형을 제어하는 ​​데 도움이 됩니다.

이 제어 또는 조절은 농도가 세포가 항상 어떻게 행동해야 하는지 알려주는 신호로 작용하는 끝없는 수의 생체 분자(예:사이토카인, 인터루킨 및 호르몬)에 의해 조정됩니다.

예를 들어 화상을 덮기 위해 환자에게 인공 재료를 사용하는 경우 궁극적으로 환자의 신체에 통합되는 것이 바람직합니다. 구체적으로 우리는 환자의 세포가 식민지화되어 새로운 물질로 성장하여 결국 환자 자신의 조직으로 대체되기를 바랍니다.

불행히도 면역 체계는 종종 물질을 우리 몸에 외계인으로 인식하고 섬유증으로 알려진 과정을 통해 섬유성 결합 조직으로 구성된 벽을 주위에 만들어 물질을 분리하려고 합니다. 이것은 세포가 부족하지만 세포를 구조적으로 지지하는 분자(콜라겐이나 피브린과 같은 거대분자)가 풍부한 물질입니다. 원래 조직과 상당히 다른 특성을 가지고 있습니다. 많은 사람들이 흉터 조직이 일반 피부에 비해 얼마나 뻣뻣한지 알 것입니다. 관절에 있는 흉터는 관절의 움직임을 방해할 수도 있습니다.

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그림 1 관절 구축을 통한 비대 흉터 형성 Aarabi S, Longaker MT, Gurtner GC(2007) 화상 및 외상 후 비대 흉터 형성:치료에 대한 새로운 접근 방식. PLoS Med 4(9):e234. doi:10.1371/journal.pmed.0040234 – http://www.plosmedicine.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.pmed.0040234

이전 기사 PLA에서 바이오 프린팅까지:의료 분야를 위한 공상 과학 도구에서 강조 , 면역 체계에 의한 이러한 거부를 처리하기 위한 전략은 생체 재료를 사용하여 콜라겐과 같은 분자로부터 지지체(환자 자신의 세포에 의해 집락화될 지지 구조)를 구축하는 것입니다. 불행히도 콜라겐 섬유로만 구성된 지지체를 이식하면 신체는 결국 이 물질을 재흡수하게 되고 최상의 경우에는 이를 섬유증으로 대체하게 됩니다.

예를 들어 탈장 후 복벽을 수리하기 위해 "인공 흉터"를 만들고 싶다면 이것은 우리에게 흥미로울 수 있습니다. 벽 결함을 보완하기 위해 P4HB(Poly-4-hydroxybutyrate)로 만든 Phasix™ Mesh를 사용할 수 있었습니다.

모든 임플란트의 기능적 통합을 달성하려면 세포 분화를 유도해야 하고(즉, 각 세포에 특정 유형과 기능을 부여해야 함) 면역 체계가 임플란트를 거부할 가능성을 피해야 합니다. 우리는 나노물질을 생체분자를 전달하는 '운반체'로 사용하고 이 과정을 추진하는 신호로 사용함으로써 이를 수행할 수 있습니다.

하지만 이러한 생체 분자를 우리가 원하는 곳으로 고정하거나 유도할 수 있다면 어떨까요?

면역 체계를 제어할 수 있습니까?

예를 들어, 나노물질과 항체의 조합은 암과의 싸움에서와 같이 면역 반응을 높이는 데 사용할 수 있습니다(항체 변형 산화철 나노 입자).

일부 나노 물질 자체는 이미 면역 반응에 대한 직접적인 억제 또는 자극 효과(물질에 따라 다름)를 가지고 있습니다(귀금속, 금속 산화물 나노 입자, 세륨 산화물 또는 덴드리머가 일부 예임). 따라서 이러한 나노 입자로 임플란트 표면을 코팅하기만 하면 실제로 면역 시스템의 공격을 막을 수 있습니다. [1]

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그림 2 면역 반응에 직접적인 억제 효과가 있는 나노물질 Ngobili Terrika A, Daniele Michael A. 나노입자 및 직접적인 면역억제.1 2016년 5월 Experimental Biology and Medicine 106 Volume:241 issue:10, pages:1064-1073; https://doi.org/10.1177/1535370216650053 https://journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/1535370216650053

임플란트 표면에 나노물질 및 생체분자를 고정시키는 전략

이미 언급했듯이 임플란트 표면을 코팅하려는 두 가지 주요 이유가 있습니다. 하나는 생체적합성을 증가(면역계가 공격하지 못하도록 방지)하거나 세포 증식을 자극하고 지시하는 생체 분자를 고정(대체 환자 자신의 조직으로 이식).

시간이 지남에 따라 환자의 조직으로 대체될 생분해성 스캐폴드(성장 인자로 코팅된)를 이식하는 아이디어는 우리가 PLA에서 바이오 프린팅까지:의료 분야를 위한 공상 과학 도구에서 이미 논의한 주제입니다.> . 이러한 스캐폴드는 아직 연구 단계에 있지만 잠재적으로 임상 실습에 들어가는 것을 보기 시작하는 것은 수년의 문제일 뿐입니다.

이물질의 생체적합성을 높이는 것은 현재 업계의 필수 사항입니다. 인체가 이식된 생체 물질을 거부하지 않도록 하려면 면역 체계를 조절하는 코팅(나노 물질 또는 생체 분자-나노 물질 복합체)을 임플란트 표면에 부착해야 합니다. 따라서 면역계의 세포가 너무 가까워지면 코팅이 세포를 억제하여 임플란트 주변에 염증 반응이 일어나는 것을 방지합니다.

그런데 어떻게 그런 코팅을 만들 수 있습니까?

코팅을 임플란트에 '고정'하는 두 가지 기본적으로 비공유 고정 및 공유 고정의 두 가지 방법이 있습니다.

비공유 고정화(NCI):

NCI는 임플란트를 코팅하는 가장 간단하고 저렴한 전략이지만 임플란트 재료의 친수성에 크게 좌우됩니다. 이는 우리가 이식하는 재료와 코팅 사이에 인력을 생성하는 정전기 전하를 기반으로 합니다.

이 방법은 생체 분자의 빠른 방출을 제공하므로 갑작스럽지만 단기적인 반응에 관심이 있을 때 가장 편리합니다. 또한 가장 큰 장점은 제조 비용이 저렴하다는 것입니다.

NCI는 흡착(표면에 부착된 500Å에서 1mm 사이의 작은 입자) 또는 포획(다공성 매트릭스에 포획된 입자)에 의해 적용될 수 있습니다. [2]

포획에서 매트릭스는 카라기난, 부분 가수분해 콜라겐(젤라틴), 알지네이트, 한천 또는 셀룰로오스 트리아세테이트와 같은 수용성 고분자로 만들어집니다.[2, 3]

그러나 임플란트 재료가 친수성이고 생체 분자가 소수성(또는 그 반대)이면 어떻게 될까요?

생체분자의 캡슐화라는 간단한 아이디어가 효과적인 해결책이 될 수 있습니다!

agarose, poly(ethyleneglycol)(PEG) 또는 poly(N-vinylpyrrolidone)(PVP)와 같은 고분자를 사용하여 쉽게 수행할 수 있는 생체 분자의 인클로저에 캡슐화.

이 방법의 예는 신경 섬유의 재생을 유도하고 염증을 줄이기 위해 생체 분자가 주입된 아가로스 겔 용액으로 채워진 폴리설폰 지지체를 사용하는 것입니다[4].

또한 스캐폴드가 친수성이 좋지 않은 경우 생체분자를 고정시키는 가장 좋은 전략은 수중유중수(또는 이중 에멀젼)라고 하는 프로세스를 통해 별도의 수상에 이를 캡슐화하는 것입니다. 또한 유기용제를 사용하여 재료 표면에 직접 흡수를 수행할 수도 있습니다.

호르몬 인자 또는 약물과 같은 생체 분자를 고정하는 데 널리 사용되는 소수성 고분자의 예로는 폴리(락트산-코-글리콜산)(PLGA)이 있습니다.

공유 고정화(CI)

공유 고정화는 특정 생체 분자와 폴리머 사이에 비가역적 결합을 생성하는 것으로 구성되며, 이 결합의 중합체는 가교제라고 부르는 것을 사용하여 만들어집니다. 그것들은 물리적 조건(열, 빛… 두 폴리머를 연결).

이 방법은 훨씬 더 오래 지속되기는 하지만 면역 체계에 대한 갑작스러운 영향을 훨씬 덜 유발합니다. 따라서 장기적이고 안정적인 응답이 필요할 때 사용하는 것이 좋습니다.

이 방법의 주요 장점은 계층화된 조직 분화를 수행할 수 있다는 것입니다. 이것은 우리가 서로 다른 요소에 대해 스캐폴드에 서로 다른 결합 지점을 설계할 수 있음을 의미하므로, 차등적으로 구조화된 조직을 촉진하기 위해 생체 분자 농도가 서로 다른 영역을 생성할 수 있습니다.

기본 요소로 콜라겐-글리코사미노글리칸(CG) 스캐폴드를 사용할 수 있습니다(표면에 NH2 그룹의 편재성을 감안할 때 카르보디이미드를 가교제로 사용).

공유 고정화의 예로는 폴리에틸렌이민(PEI)과 헤파린을 결합하여 NiTi 합금 표면의 생체적합성을 증가시키기 위해 외피를 만드는 것이 있습니다[5].

최근 몇 년 동안 중요해지고 있는 가교 방법 중 하나는 아크릴레이트를 사용하여 PEG 하이드로겔을 중합하는 것입니다. 아크릴레이트는 자외선에 민감한 작용기입니다. 이들 그룹은 펩타이드(또는 다른 성장 인자)에 추가될 수 있으며, 따라서 폴리머-생체분자 하이브리드로 구성된 스캐폴드의 광중합에 의한 합성을 안내합니다. 이 과정을 3D 프린팅과 통합하여 스캐폴드에 구조적 패턴을 제공할 가능성은 광중합을 생체 분자를 고정하는 가장 적절한 방법 중 하나로 만드는 것입니다.

대체 포토리소그래피 공정도 설계되었습니다. 예를 들어 Fraunhofer Institute for Interfacial Engineering and Biotechnology는 벤조페논(BP)을 사용하여 CG 스캐폴드에 성장 인자를 부착하는 방법을 사용합니다. [6, 7]

NH2 그룹에 대해 더 낮은 편재성으로 인해 더 선택적인 또 다른 표적은 SH 그룹입니다. Sulfhydryl 기반 가교제는 이식편에 대한 보체(면역계의 매우 중요한 구성요소)의 활성화를 억제하는 코팅을 만드는 데 널리 사용됩니다[8].

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그림 3 공유 결합에 의한 효소 고정의 예 Fu J, Reinhold J, Woodbury NW(2011) 효소 고정을 위한 펩티드 수정 표면. 플로스 원 6(4):e18692. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0018692 https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0018692

결론

따라서 면역 반응이나 분화 과정을 제어하기 위해 물질 표면에 생체 분자를 고정시키는 다양한 전략이 분명히 존재합니다.

하나의 고정 방법을 선택하기 전에 사용할 재료의 특성과 달성하려는 생체분자 방출 프로필 곡선을 아는 것이 중요합니다. 가장 좋은 접근 방식은 면역 체계에 정적 특성이 없다는 점을 염두에 두고 다양한 접합 방법을 조합하는 것입니다. 시간이 지남에 따라 역동적인 변화를 보여줍니다.

최근 임플란트의 생체적합성을 높이기 위해 나노물질(또는 나노물질-생체분자 복합체)을 이용한 임플란트 코팅이 널리 사용되고 있다. 그러나, 이 사실은 캡슐화되거나 결합된 생체 분자의 계층화된 농도로 스캐폴드를 제작하는 경우와 크게 대조됩니다. 이 분야에서 엄청난 양의 활동에도 불구하고 오늘날 이러한 스캐폴드를 제공하는 회사는 많지 않으며 이러한 제품을 시장에 출시하기 전에 해결해야 할 규제 조치가 많이 있습니다.

즉, 흉터 없는 완전한 치유를 수행하려면 조금 더 기다려야 합니다. 그러나 그 기다림은 아마도 길지 않을 것입니다. 이 유망한 기술은 빠르면 몇 년 안에 일상 의료에서 ​​사용될 수 있을 것입니다.