유기산의 결합해제 독성 예측

미토콘드리아는 세포의 발전소입니다. 영양소를 산화시킨 후 얻은 에너지는 미토콘드리아 내부 막을 가로질러 양성자를 운반하는 데 사용됩니다. 배터리와 유사하게 에너지는 결과적인 양성자 기울기에 저장됩니다. 필요할 때 이 에너지는 세포 과정에 에너지를 제공하는 ATP(adenosine triphosphate)로 직접 변환됩니다.

그러나 소위 "분리기"가 이 엄격하게 규제된 균형을 방해하면 어떻게 될까요?

전기 단락과 마찬가지로, 분리기는 양성자를 한쪽에서 다른 쪽으로 이동시켜 양성자 기울기를 분산시킬 수 있습니다. 저장된 에너지는 ATP 생성 없이 단순히 열로 소산됩니다.

결과는 복용량에 따라 크게 달라집니다. 낮은 농도에서 증가된 대사율은 에너지 손실을 보상할 수 있습니다. 더 높은 농도에서는 ATP 생성 부족, 생성된 열 및 양성자 구배의 붕괴가 해로울 수 있습니다.

따라서 언커플러의 관리가 도움이 될 수 있습니다. 예를 들어 유명한 분리기 2,4-디니트로페놀을 예로 들어 보겠습니다. 1930년대에는 비만 치료를 위한 지방 연소제로 인기를 얻었지만 사망을 비롯한 심각한 과다 복용 부작용으로 인해 시장에서 퇴출되었습니다.

또한 오늘날에도 약용으로 사용하기 위한 약한 언커플러(부작용이 적음)에 대한 검색이 진행 중입니다. 동시에 독성 분리 활성은 다른 잠재적인 약물 후보의 부작용일 수도 있습니다. 개발 과정에서 조기에 독성을 발견하면 거부된 후보 약물의 수를 줄이고 비용을 크게 절감합니다.

분리 활동을 예측하는 메커니즘 모델

따라서 잠재적인 분리 활동을 예상하는 것이 매우 중요합니다. 분리 활동을 예측하는 모델이 이미 존재하지만 일반적으로 경험적 개념에 의존합니다. 결과적으로 매우 유사한 화합물에만 적용할 수 있으며 훈련된 특정 실험 조건으로 제한됩니다.

그러나 분리 활동은 환경에 크게 좌우될 수 있습니다. 이는 분리 활동에 대해 화학 물질을 테스트할 때 기억해야 할 중요한 사실입니다. 분리기는 한 실험 설정이나 테스트 시스템에서 독성 활동을 보일 수 있지만 다음 단계에서는 완전히 무해합니다. 예를 들어, 분리 활성은 실험 pH가 증가함에 따라 감소할 수 있습니다. 기존 모델은 이러한 효과를 예측하거나 설명할 수 없습니다.

UFZ 과학자들은 화학 구조에서 유기산의 pH 의존적 분리 독성을 예측하는 생물물리학적 모델을 개발했습니다. 그들은 BIOVIA COSMOtherm 및 TURBOMOLE을 사용하여 pKa, 화합물 특정 막 투과성 및 이량체 안정성 상수와 같은 필수 입력 매개변수를 계산했습니다. 기계적 특성과 ab initio로 인해 양자 화학 및 COSMO-RS 계산의 접근 방식에서 모델은 특정 물질 등급에 국한되어서는 안 되며 커플링 해제 독성 평가를 위한 보편적인 스크리닝 도구를 제공해야 합니다.