항생제

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항생제는 유해한 미생물의 성장을 억제하고 심지어 파괴할 수 있는 화학 물질입니다. 그들은 특수 미생물 또는 기타 살아있는 시스템에서 파생되며 발효 공정을 사용하여 산업적 규모로 생산됩니다. 항생제 작용의 원리는 20세기까지 발견되지 않았지만 항생제의 최초 사용으로 알려진 것은 2,500년 전에 중국인에 의해 이루어졌습니다. 오늘날, 10,000개 이상의 항생제 물질이 보고되었습니다. 현재 항생제는 매년 계속 성장하는 수십억 달러 규모의 산업을 대표합니다.

배경

항생제는 다양한 형태로 사용되며, 각 형태에 따라 제조 요건이 다소 다릅니다. 피부 표면, 눈 또는 귀의 세균 감염의 경우 항생제를 연고나 크림으로 사용할 수 있습니다. 내부 감염인 경우 항생제를 삼키거나 체내에 직접 주사할 수 있습니다. 이러한 경우 항생제는 혈류로 흡수되어 전신으로 전달됩니다.

항생제는 화학적으로 다르기 때문에 치료하는 감염 유형과 치료 방법도 다르다는 것을 이해할 수 있습니다. 특정 항생제는 세포 구조에 영향을 주어 박테리아를 파괴합니다. 이것은 두 가지 방법 중 하나로 발생할 수 있습니다. 첫째, 항생제는 감염성 박테리아의 세포벽을 약화시켜 파열시킬 수 있습니다. 둘째, 항생제는 세포막을 손상시켜 세균 세포의 내용물을 누출시킬 수 있습니다. 항생제가 기능하는 또 다른 방법은 박테리아의 대사를 방해하는 것입니다. 테트라사이클린 및 에리트로마이신과 같은 일부 항생제는 단백질 합성을 방해합니다. 리팜핀과 같은 항생제는 핵산 생합성을 억제합니다. 설폰아미드 또는 트리메토프림과 같은 또 다른 항생제는 세포 대사에 대한 일반적인 차단 효과가 있습니다.

항생제의 상업적 개발은 길고 비용이 많이 드는 제안입니다. 그것은 항생제 화합물을 생산하는 유기체를 식별하도록 설계된 기초 연구로 시작됩니다. 이 단계에서 수천 종의 항균 작용 징후가 있는지 검사합니다. 하나가 발견되면 종은 알려진 다양한 감염성 박테리아에 대해 테스트됩니다. 결과가 좋으면 유기체를 대규모로 성장시켜 항생제 효과를 나타내는 화합물을 분리할 수 있습니다. 수천 가지의 항생제 물질이 이미 발견되었기 때문에 이것은 복잡한 절차입니다. 종종 과학자들은 그들의 새로운 항생제가 독특하지 않다는 것을 발견합니다. 재료가 이 단계를 통과하면 추가 테스트를 수행할 수 있습니다. 이것은 일반적으로 항생제가 동물과 인간에게 작용하고 해롭지 않다는 것을 증명하기 위한 임상 테스트를 포함합니다. 이러한 검사를 통과하면 FDA(미국 식품의약국)에서 항생제를 신약으로 승인해야 합니다. 이 전체 과정은 몇 년이 걸릴 수 있습니다.

항생제의 대규모 생산은 발효 과정에 달려 있습니다. 발효 중에 많은 양의 항생제를 생산하는 유기체가 성장합니다. 발효 동안 유기체는 항생제 물질을 생성하고, 이는 약물로 사용하기 위해 분리될 수 있습니다. 새로운 항생제가 경제적으로 실현 가능하기 위해서는 제조업체가 발효 과정에서 높은 수율의 약물을 얻을 수 있어야 하고 쉽게 분리할 수 있어야 합니다. 새로운 항생제가 상업적으로 확장되기 전에 일반적으로 광범위한 연구가 필요합니다.

연혁

항생제에 대한 과학적 지식은 최근에야 개발되었지만 항생제의 실제 적용은 수세기 동안 존재해 왔습니다. 처음으로 알려진 사용은 약 2,500년 전에 중국인에 의해 이루어졌습니다. 이 기간 동안 그들은 곰팡이가 핀 두부를 감염에 적용하면 특정 치료 효과가 있음을 발견했습니다. 너무 효과적이어서 표준 치료법이 되었습니다. 증거에 따르면 다른 문화에서는 항생제 유형의 물질을 치료제로 사용했습니다. 수단-누비아 문명은 이미 서기 350년 에 일종의 테트라사이클린계 항생제를 사용했습니다. 중세 유럽에서는 조잡한 식물 추출물과 치즈 커드도 감염과 싸우는 데 사용되었습니다. 이러한 문화는 항생제를 사용했지만 항생제 작용의 일반적인 원리는 20세기까지 이해되지 않았습니다.

현대 항생제의 개발은 미생물에서 유래한 물질이 전염병을 치료하는 데 사용될 수 있다는 것을 세계에 입증한 소수의 핵심 인물에 달려 있었습니다. 이 분야의 첫 번째 개척자 중 한 사람은 Louis Pasteur였습니다. 1877년에 그와 동료는 질병을 일으키는 탄저균의 성장이 부생균에 의해 억제될 수 있다는 것을 발견했습니다. 그들은 부생균을 함께 주기만 하면 많은 양의 탄저균을 동물에게 주어도 아무런 부작용이 없음을 보여주었다. 다음 몇 년 동안 다른 관찰에서는 일부 박테리아 유래 물질이 질병을 유발하는 박테리아의 성장을 막을 수 있다는 사실을 뒷받침했습니다.

1928년 Alexander Fleming은 항생제 분야에서 가장 중요한 공헌을 했습니다. 실험에서 그는 녹색 Penicillium 균주가 곰팡이는 한천 플레이트에서 박테리아의 성장을 억제했습니다. 이것은 최초의 현대 시대 항생제인 페니실린의 개발로 이어졌습니다. 몇 년 후인 1932년에 페니실린 제제를 사용하여 감염된 상처를 치료하는 방법을 제안한 논문이 발표되었습니다. 이러한 초기 페니실린 샘플은 기능적이었지만 신뢰할 수 없었고 추가 개선이 필요했습니다. 이러한 개선은 Howard Florey와 동료들이 Penicillium, 의 새로운 변종을 발견한 1940년대 초에 이루어졌습니다. 높은 수율의 페니실린을 생산했습니다. 이것은 페니실린의 대규모 생산을 가능하게 하여 현대 항생제 산업의 시작을 도왔습니다.

페니실린이 발견된 후 다른 항생제를 찾았습니다. 1939년에 토양 박테리아 스트렙토마이세스에서 잠재적인 항생제 제품을 분리하는 작업이 시작되었습니다. 항생제라는 용어가 도입된 것은 이 무렵이었습니다. Selman Waxman과 동료들은 1944년에 스트렙토마이신을 발견했습니다. 후속 연구를 통해 스트렙토마이세스가 생산하는 악티노마이신, 스트렙토트리신 및 네오마이신을 비롯한 다양한 새로운 항생제가 발견되었습니다. 그 이후로 발견된 다른 항생제에는 바시트라신, 폴리믹신, 비오마이신, 클로람페니콜 및 테트라사이클린이 있습니다. 1970년대 이후 대부분의 새로운 항생제는 자연 발생 항생제의 합성 변형이었습니다.

원자재

발효액을 만드는 화합물은 항생제 생산에 필요한 주요 원료입니다. 이 국물은 미생물의 증식에 필요한 모든 성분으로 구성된 수용액입니다. 일반적으로 유당과 포도당으로 구성된 당밀이나 대두박과 같은 탄소원을 포함합니다. 이러한 물질은 유기체의 먹이원으로 필요합니다. 질소는 유기체의 대사 주기에 필요한 또 다른 화합물입니다. 이러한 이유로 일반적으로 암모니아 염이 사용됩니다. 또한, 항생제를 생산하는 유기체의 적절한 성장에 필요한 미량 원소가 포함되어 있습니다. 이들은 수용성 염을 통해 도입된 인, 황, 마그네슘, 아연, 철, 구리와 같은 성분입니다. 발효 중 기포를 방지하기 위해 라드유, 옥타데칸올, 실리콘 등의 소포제를 사용합니다.

제조
프로세스

대부분의 항생제는 자연에서 발생하지만 일반적으로 대규모 생산에 필요한 양으로 사용할 수 없습니다. 이를 위해 발효과정이 개발되었습니다. 이는 원하는 미생물을 분리하고 배양물의 성장을 촉진하며 최종 항생제 제품을 정제 및 분리하는 것을 포함합니다. 외부 미생물에 의한 오염이 발효를 망치기 때문에 제조 공정 전반에 걸쳐 무균 상태를 유지하는 것이 중요합니다.

문화의 시작

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1 발효가 시작되기 전에 원하는 항생제를 생산하는 유기체를 분리하고 그 수를 여러 번 증가시켜야 합니다. 이를 위해 실험실에서 이전에 분리되고 냉장 보관된 유기체의 샘플에서 스타터 배양이 생성됩니다. 초기 배양물을 성장시키기 위해 유기체의 샘플을 한천 함유 플레이트로 옮깁니다. 그런 다음 초기 배양물을 성장에 필요한 음식 및 기타 영양소와 함께 쉐이크 플라스크에 넣습니다. 이것은 현탁액을 생성하여 추가 성장을 위해 종자 탱크로 옮길 수 있습니다.

2 종자 탱크는 미생물이 자라기에 이상적인 환경을 제공하도록 설계된 강철 탱크입니다. 그들은 따뜻한 물과 유당이나 포도당과 같은 탄수화물 식품을 포함하여 특정 미생물이 생존하고 번성하는 데 필요한 모든 것으로 채워져 있습니다. 또한 아세트산, 알코올 또는 탄화수소와 같은 기타 필요한 탄소원과 암모니아 염과 같은 질소원이 포함되어 있습니다. 비타민, 아미노산 및 미량 영양소와 같은 성장 인자는 종자 탱크 내용물의 구성을 완성합니다. 종자 탱크에는 성장 배지를 계속 움직이게 하는 믹서와 살균되고 여과된 공기를 공급하는 펌프가 장착되어 있습니다. 약 24-28시간 후에 종자 탱크의 물질이 1차 발효 탱크로 옮겨집니다.

발효

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3 발효 탱크는 본질적으로 약 30,000갤런을 담을 수 있는 강철 종자 탱크의 더 큰 버전입니다. 같은 성장매체로 채워져 있어 종자 탱크에서 발견되며 또한 성장을 유도하는 환경을 제공합니다. 여기에서 미생물이 성장하고 증식할 수 있습니다. 이 과정에서 원하는 항생제를 대량으로 배출합니다. 탱크는 73-81°F(23-27.2°C)의 온도를 유지하도록 냉각됩니다. 그것은 끊임없이 교반되고 멸균 된 공기의 지속적인 흐름이 펌핑됩니다. 이러한 이유로 소포제가 주기적으로 첨가됩니다. 최적의 성장을 위해서는 pH 조절이 중요하기 때문에 필요에 따라 산이나 염기를 탱크에 추가합니다.

분리 및 정제

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4 3~5일 후에 최대 항생제 양이 생성되고 격리 과정이 시작됩니다. 생성된 특정 항생제에 따라 발효액은 다양한 정제 방법으로 처리됩니다. 예를 들어, 수용성인 항생제 화합물의 경우 이온 교환 방법을 사용하여 정제할 수 있습니다. 이 방법에서 화합물은 먼저 국물에 있는 폐유기물로부터 분리된 다음 장비를 통해 보내어 다른 수용성 화합물을 원하는 화합물에서 분리합니다. 페니실린과 같은 지용성 항생제를 분리하기 위해 용매 추출 방법이 사용됩니다. 이 방법에서 브로스는 부틸 아세테이트 또는 메틸 이소부틸 케톤과 같은 유기 용매로 처리되어 항생제를 특이적으로 용해시킬 수 있습니다. 용해된 항생제는 다양한 유기 화학적 수단을 사용하여 회수됩니다. 이 단계가 끝나면 제조업체는 일반적으로 정제된 분말 형태의 항생제를 남깁니다. 이 항생제는 다양한 제품 유형으로 더 정제될 수 있습니다.

정제

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5 항생제 제품은 다양한 형태를 취할 수 있습니다. 정맥 주사용 백 또는 주사기용 용액, 알약 또는 젤 캡슐 형태로 판매되거나 분말로 판매되어 국소 연고에 포함될 수 있습니다. 항생제의 최종 형태에 따라 초기 분리 후 다양한 정제 단계를 거칠 수 있습니다. 정맥주사용 백의 경우 결정성 항생제를 용액에 녹여 백에 넣은 다음 밀봉합니다. 젤 캡슐의 경우 분말형 항생제를 캡슐의 아래쪽 절반에 물리적으로 채우고 위쪽 절반을 기계적으로 제자리에 넣습니다. 국소 연고에 사용하면 항생제가 연고에 혼합됩니다.

6 이 시점부터 항생제 제품은 최종 포장 스테이션으로 운송됩니다. 여기에서 제품을 쌓아 상자에 넣습니다. 트럭에 싣고 다양한 유통업체, 병원 및 약국으로 운송됩니다. 발효, 회수 및 가공의 전체 과정은 5일에서 8일이 소요될 수 있습니다.

품질 관리

품질 관리는 항생제 생산에서 가장 중요합니다. 발효 과정을 포함하기 때문에 생산 중 어느 시점에서도 오염이 전혀 유입되지 않도록 조치를 취해야 합니다. 이를 위해 배지와 모든 처리 장비는 철저히 증기 멸균됩니다. 제조 과정에서 모든 화합물의 품질은 정기적으로 확인됩니다. 발효 중 미생물 배양 상태를 자주 확인하는 것이 특히 중요합니다. 이는 다양한 크로마토그래피 기술을 사용하여 수행됩니다. 또한 pH, 융점, 수분함량 등 완제품의 다양한 물리화학적 특성을 확인합니다.

미국에서 항생제 생산은 식품의약국(FDA)에 의해 엄격하게 규제됩니다. 적용 및 항생제 유형에 따라 다소간 검사를 완료해야 합니다. 예를 들어, FDA는 특정 항생제의 경우 각 배치에 대해 효과와 순도를 확인해야 한다고 요구합니다. 배치를 인증한 후에야 일반 소비를 위해 판매할 수 있습니다.

미래

신약 개발은 비용이 많이 드는 제안이기 때문에 제약 회사는 지난 10년 동안 거의 연구를 수행하지 않았습니다. 그러나 놀라운 발전으로 인해 새로운 항생제 개발에 대한 관심이 되살아났습니다. 질병을 유발하는 박테리아 중 일부가 돌연변이를 일으켜 많은 표준 항생제에 내성을 갖게 된 것으로 밝혀졌습니다. 이것은 새로운 항생제가 발견되거나 사용 가능한 항생제가 개선되지 않는 한 세계의 공중 보건에 심각한 결과를 초래할 수 있습니다. 이 도전적인 문제는 앞으로 수년간 연구의 초점이 될 것입니다.