나노물질
산업 제조
이산화티타늄 나노물질은 우수한 물리화학적 특성으로 인해 다양한 분야에서 응용되고 있으며, 이는 결국 인간의 건강에 잠재적인 위협이 됩니다. 최근 수많은 생체 내 연구에서 이산화티타늄 나노입자(TNP)가 다양한 경로를 통해 노출된 후 동물의 뇌로 수송될 수 있음이 밝혀졌습니다. 흡수된 TNP는 뇌에 축적되어 신경 세포를 교란시켜 뇌 기능 장애를 일으킬 수 있습니다. 시험관 내 연구는 TNP의 신경 독성을 확인했습니다. TNP의 신경독성에 대한 기전은 불분명하다. TNP의 신경독성에 necroptosis가 관여하는지 여부는 알려져 있지 않습니다. 따라서 우리는 시험관 내 연구를 수행하고 TNP가 SH-SY5Y 세포에서 용량 의존적 방식으로 염증성 손상을 유도했으며 이는 necrostatin-1(Nec-1) 전처리에 의해 완화되었음을 발견했습니다. RIP1(receptor-interacting protein kinase 1)이 Nec-1의 표적으로 보고되었기 때문에 우리는 siRNA로 이를 침묵시켰다. 돌연변이 및 야생형 세포를 TNP에 노출시키고 염증성 손상을 평가했습니다. RIP1 발현을 억제하면 TNP 노출에 의해 유발되는 염증성 손상이 억제됩니다. 종합하면 Nec-1은 RIP1을 통해 TNP의 신경 독성을 개선합니다. 그러나 TNP의 신경독성과 RIP1 간의 상관관계를 종합적으로 평가하기 위해서는 더 많은 연구가 수행되어야 합니다.
이산화티타늄 나노물질은 우수한 물리화학적 특성으로 인해 합성되고[1], 화장품[2], 산업분야[3, 4], 의료분야[5] 등 다양한 용도로 널리 사용되고 있다. 그러나 이러한 광범위한 사용은 인간의 건강에 큰 위협이 될 수 있습니다[6]. 일단 노출되면 대부분의 이산화티타늄 나노입자(TNP)는 흡입 및 섭취를 통해 인체에 들어갑니다[6]. 호흡계[7], 소화계[8] 및 심혈관계[9]는 모두 흡수된 TNP에 의해 중단될 수 있습니다. 유사하게, 중추신경계의 가장 중요한 부분인 뇌도 교란될 수 있는데, 이는 순환 중인 TNP가 혈액-뇌 장벽을 통과할 수 있고 흡입된 NP가 후각 경로를 통해 뇌로 수송될 수 있기 때문이다[10] . TNP가 뇌에 들어가면 뇌에 축적되어 뇌에 손상을 주어 기능 장애를 일으킬 수 있습니다. 뇌 손상은 일반적으로 되돌릴 수 없고 심각하므로 손상의 잠재적 원인을 조사해야 합니다[11].
TNP 노출과 뇌 질환 사이의 연관성을 조사한 역학 연구는 없지만 많은 in vivo 및 in vitro 연구에서 TNP의 신경 독성이 확인되었습니다[12]. 또한 근본적인 메커니즘을 밝히기 위한 연구에 중점을 두었습니다. 이를 위해 우리는 이전에 TNP의 신경독성에 대한 현재 알려진 분자 메커니즘을 검토했으며 세포자멸사 및 자가포식과 같은 프로그램된 세포 사멸(PCD) 과정이 TNP의 신경독성과 관련이 있음을 발견했습니다[13].
조절 괴사라고도 불리는 괴사는 또 다른 유형의 PCD입니다. 카스파제 의존적인 세포자멸사와는 달리, 괴사는 수용체-상호작용 단백질 키나제 1/3(RIP1/RIP3) 의존적입니다. 활성화된 RIP1은 RIP3을 모집하여 괴사를 시작하기 위해 혼합 계통 키나제 도메인 유사 단백질(MLKL)을 활성화하는 괴사체를 형성합니다[14]. Necroptosis는 TNP의 신경 독성에 관여하는 세포 사멸과 신경 염증을 조절할 수 있습니다[15, 16]. 따라서 우리는 괴사가 TNP에 의해 유발되는 신경독성과 관련이 있다고 가정했습니다.
우리의 가설을 테스트하기 위해 우리는 TNP의 신경 독성에서 괴사의 역할을 탐구하기 위해 시험관 내 연구를 수행했습니다. 이 연구에서는 TNP 노출 후 세포 생존율, LDH 누출 및 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1β, IL-6 및 IL-8)을 측정했습니다. 먼저 SH-SY5Y 세포를 다양한 농도의 TNP로 배양하였다. 둘째, 세포는 Nec-1의 유무에 관계없이 TNP에 노출되었으며 이는 괴사를 억제하는 강력한 억제제입니다. 셋째, Nec-1에 의해 억제될 수 있는 RIP1 유전자 발현을 siRNA를 사용하여 억제시킨 후 돌연변이체 및 야생형 세포에 TNP를 처리하였다. 이 연구는 TNP의 신경독성을 뒷받침하는 분자 메커니즘에 대한 포괄적인 이해를 조명합니다.
<섹션 데이터-제목="결과">SH-SY5Y 세포에서 TNP의 세포 독성을 확인하기 위해 먼저 CCK8 분석을 사용하여 세포 생존력을 평가했습니다. 세포를 24, 48, 72시간 동안 5~160μg/mL 범위의 TNP 농도로 배양했습니다. 도 1에 나타난 바와 같이, 5, 10, 20, 40 μg/mL를 처리한 세포는 24시간 노출 후 세포 생존율이 변하지 않았다. 세포를 48시간과 72시간 동안 처리했을 때, 세포 생존율은 5 μg/mL 그룹에서만 변하지 않았습니다(p =48시간 및 p에서 0.4507 =72시간에서 0.1002). 더욱이, 48(p =0.0007) 및 72시간(p) =0.0008). 이러한 결과를 바탕으로 우리는 TNP가 용량 및 시간 의존적으로 세포 생존력을 감소시킨다는 결론을 내렸으며(데이터는 표시되지 않음), 이는 장기간 노출이 더 독성이 있음을 나타냅니다.
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24, 48, 72시간에 SH-SY5Y 세포의 세포 생존율과 72시간에 LDH 누출에 대한 TiO2-NPs 노출의 다른 농도. (대조군과 비교, * 피 <0.05, ** 피 <0.01, *** 피 <0.001, **** 피 <0.0001)
Nest, 우리는 72시간 노출 후 막 무결성에 대한 TNP의 독성 효과를 분석했습니다. 막 무결성은 LDH 누출을 측정하여 평가되었습니다. 도 1b에 나타난 바와 같이, LDH 수준은 5 μg/mL 이상의 용량에서 TNP로 처리된 세포에서 유의하게 증가하였다. 40, 80 및 160 μg/mL로 처리된 세포에서 증가된 LDH 생성이 관찰되었습니다(p <0.0001). 이러한 결과는 TNP가 CCK8 분석과 유사한 용량 의존적으로 LDH 수준을 증가시킴을 시사했습니다.
TNP 노출 후 염증 반응은 ELISA를 사용하여 분석되었습니다. 세포에 다양한 농도의 TNP를 72시간 동안 처리한 후, TNF-α, IL-1β, IL-6 및 IL-8의 수준을 측정하였다. 도 2에 나타난 바와 같이, IL-8 분비는 TNP 처리된 모든 세포에서 상향조절되었고; TNF-α, IL-1β, IL-6 및 IL-8의 수준은 5 μg/mL(p <0.01). 더욱이, 염증은 10μg/mL보다 많은 용량으로 처리된 세포에서 유의하게 더 높았습니다(p <0.0001). 전체적으로 TNP는 용량 의존적으로 염증을 증가시켰습니다.
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72시간에 SH-SY5Y 세포의 염증에 대한 다양한 농도의 TiO2-NP(μg/mL) 노출. (대조군과 비교, **** 피 <0.0001)
우리의 결과는 TNP가 용량 의존적 방식으로 염증성 손상을 유도함을 나타냈다. 우리는 TNP의 신경독성에서 괴사의 역할을 조사하기 위해 다음 실험에서 80μg/mL의 TNP 농도와 72시간의 노출 기간을 채택했습니다.
염증성 손상에서 괴사의 역할을 분석하기 위해 우리는 세포를 Nec-1(괴사 억제제) 및 TNP와 공동 처리했습니다. 그림 3a에서 볼 수 있듯이 SH-SY5Y 세포는 TNP 또는 TNP+Nec-1(1, 5, 10, 15 또는 20μM)에 노출되었으며 Nec-1은 세포 생존율(10, 15, 20μM)(p <0.0001). 15μM 및 20μM 처리군의 세포 생존율이 10μM 처리군의 세포 생존율보다 높지 않았기 때문에 (p =0.6643 및 p =0.6292), 막 무결성에 대한 영향을 분석하기 위해 10μM Nec-1으로 세포를 공동 처리했습니다.
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TNP 노출 후 세포 생존율과 LDH에 대한 Nec-1의 효과. ( *** 피 <0.001, **** 피 <0.0001)
TNPs 또는 TNPs + Nec-1으로 세포를 배양한 후, 우리는 TNPs + Nec-1 그룹의 LDH 수준이 TNPs 단독 그룹보다 훨씬 더 낮다는 것을 발견했습니다(p =0.0005). 게다가, Nec-1 단독 치료는 LDH 누출을 증가시키지 않았습니다(p =0.9878).
결론적으로, 10μM Nec-1은 TNP의 세포독성을 효과적으로 억제할 수 있었고 세포에는 독성이 없었습니다.
Nec-1의 항염증 능력을 분석하기 위해 세포를 TNP 또는 TNP + Nec-1과 함께 배양하였다. 도 4에 도시된 바와 같이, TNF-α의 생산(p =0.003), IL-1β(p =0.0013), IL-6(p <0.0001) 및 IL-8(p =0.0004) TNPs 그룹보다 TNPs + Nec-1 그룹에서 유의하게 낮았습니다.
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TNP 노출 후 염증에 대한 Nec-1의 효과. ( ** 피 <0.01, *** 피 <0.001, **** 피 <0.0001)
이러한 결과는 Nec-1이 TNP 노출에 의해 유발된 염증 반응을 완화할 수 있음을 의미합니다.
Nec-1이 RIP1을 통해 TNP에 의해 유도된 염증 손상을 제거했는지 확인하기 위해 siRNA를 사용하여 세포의 RIP1 발현을 효과적으로 억제했습니다(그림 5, p <0.0001). 다음으로, 돌연변이 및 야생형 세포에 대한 TNP 노출 후 염증 손상을 측정하였다. 그림 6a는 TNPs + si-RIP1 그룹의 세포 생존율이 TNPs + si-NC 그룹(p =0.0002). LDH 생산(그림 6b, p <0.0001) 및 TNF-α 수준(p <0.0001), IL-1β(p =0.0001), IL-6(p <0.0001) 및 IL-8(p =0.0001) (그림 7) TNPs + si-RIP1 그룹에서 TNPs + si-NC 그룹에서보다 극적으로 낮았습니다. 이러한 결과는 TNP가 RIP1을 통해 염증성 손상을 촉진함을 나타냅니다.
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si-RIP1로 형질감염된 SH-SY5Y 세포 후 mRNA 발현. ( **** 피 <0.0001)
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돌연변이 세포 및 야생형 세포를 TNP에 노출시킨 후 세포 생존율 및 LDH 누출. ( *** 피 <0.001, **** 피 <0.0001)
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돌연변이 및 야생형 세포가 TNP에 노출된 후 염증. ( *** 피 <0.001, **** 피 <0.0001)
이 연구에서 우리는 TNP 노출이 SH-SY5Y 세포에서 용량 의존적 방식으로 세포 독성을 유도하고 괴사가 TNP의 신경 독성에 관여한다는 것을 발견했습니다. necroptosis의 역할을 탐구하기 위해 Nec-1(강력한 necroptosis 억제제) [17, 18]이 있거나 없는 TNP에 세포를 노출시키고 세포 생존율, LDH 누출 및 염증성 사이토카인 수준을 측정했습니다. 우리의 데이터는 Nec-1 공동 치료가 TNP에 의해 유발된 염증 손상을 완화할 수 있음을 시사합니다. 연구에 따르면 Nec-1이 RIP1 활성을 억제함으로써 효과를 발휘하는 것으로 나타났으므로 우리는 RIP1이 Nec-1의 보호 효과에 관여하는지 여부를 확인하기 위해 si-RIP1으로 세포를 형질감염했습니다. 돌연변이 세포 및 야생형 세포에 TNP를 처리하고 염증성 손상을 평가하였다. 이는 si-RIP1 그룹의 세포 생존율이 si-NC 그룹보다 높았고 LDH 누출 및 염증성 사이토카인의 수준은 TNP 노출 후 si-NC 그룹보다 si-RIP1 그룹에서 더 낮았다는 것을 나타냅니다. . 결론적으로 본 연구는 TNP로 인한 세포의 염증성 손상에 necroptosis가 관여한다는 사실을 처음으로 밝혀냈다.
우리는 시험관 내 연구에서 TNP의 신경 독성을 재확인했습니다. SH-SY5Y 세포를 다양한 인큐베이션 시간 동안 다양한 농도의 TNP에 노출시킨 후, CCK8 분석을 사용하여 세포 생존력을 평가하였다. 그림 1a에서 볼 수 있듯이 TNP 노출은 용량 의존적으로 세포 생존력을 감소시켰습니다. 48시간 및 72시간 노출 후, 80 및 160 TNP 그룹의 세포 생존율은 대조군에 비해 극적으로 감소했습니다(p <0.001). 세포 독성을 추가로 확인하기 위해 LDH 누출도 측정했습니다. 그림 1b의 데이터는 72시간 노출 후 LDH 생산이 용량 의존적으로 증가했으며 40, 80 및 160 그룹의 LDH 수준이 대조군보다 현저히 높았다(p <0.0001). 이전 연구에서 TNP에 노출되면 신경염증이 촉진될 수 있음이 밝혀졌기 때문에[19], TNF-α, IL-1β, IL-6 및 IL-8의 수준도 측정되었습니다. 그림 2는 이 4가지 염증성 사이토카인의 수준이 대조군과 비교하여 유의하게 상향 조절되었으며 20~160μg/mL로 처리된 그룹에서 극적으로 더 높음을 보여줍니다(p <0.0001). 종합하면, 우리의 결과는 TNP가 용량 의존적 방식으로 신경 독성을 유발할 수 있음을 나타내었으며, 이는 이전 연구와 일치합니다. TNP는 신경 세포에 흡수되어 증식을 억제할 수 있습니다[20,21,22]. 또한, TNP 노출은 세포 생존력을 감소시키고 용량 의존적 방식으로 LDH 누출을 촉진할 수 있습니다[23,24,25,26,27].
우리는 Nec-1으로 세포를 공동 처리하여 TNP로 인한 신경 독성에 necroptosis가 관련되어 있는지 여부를 확인했습니다. Nec-1 유무에 관계없이 표시된 농도의 TNP로 세포를 처리한 후 세포 생존율, LDH 누출 및 염증을 평가했습니다. 그림 3a는 TNP 노출 후 세포 생존율의 감소가 10μM Nec-1과의 공동 처리에 의해 유의하게 억제되었음을 보여줍니다. 한편, 도 3b는 10μM Nec-1 처리가 LDH 수준을 증가시키지 않았으며, TNPs + Nec-1 그룹으로 처리된 세포의 LDH 수준이 TNP 단독 그룹보다 현저히 낮음을 보여주었다. 다음으로, 우리는 TNP에 의해 유도된 염증에 대한 Nec-1과의 동시 치료 효과를 측정했습니다. 그림 4는 TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8의 수치가 TNPs + Nec-1을 처리한 세포에서 현저히 낮음을 보여줍니다. 이러한 결과는 Nec-1이 세포를 죽음과 염증 과정으로부터 보호할 수 있음을 재확인했습니다[28, 29].
마지막으로, RIP1은 Nec-1의 표적이기 때문에 RIP1이 TNP의 신경독성을 조절할 수 있는지 여부를 평가했습니다. 우리는 RIP1 발현을 억제하여 돌연변이 세포를 구성했습니다(그림 5). 그림 6 및 그림 7의 데이터는 TNP 노출 후 세포 생존율이 더 높았고 LDH, TNF-α, IL-1β, IL-6 및 IL-8 수준이 si-RIP1 그룹보다 낮음을 보여주었습니다. TNP가 RIP1을 통해 세포독성을 촉진한다는 것을 시사하는 si-NC에서. 마찬가지로, 여러 연구에서 RIP1이 세포 사멸과 염증 과정을 모두 조절할 수 있음이 밝혀졌습니다[30, 31].
Nec-1이 necroptosis 신호 전달 경로를 억제하여 TNP의 신경 독성을 완화할 수 있다는 것을 처음 보고했지만 우리 연구에는 몇 가지 제한 사항이 있습니다. 첫째, 나노 크기 물질의 세포독성은 벌크 물질과 다르며 표면 특성에 크게 영향을 받을 수 있으며 [32], 이는 Sebastián et al.에 의해 발견된 세포 생존율 증가의 반대 결과를 설명할 수 있습니다. [33]. 따라서 세포 증식, 막 무결성, 산화 스트레스, 염증, 미토콘드리아 기능, 세포 주기, 세포 골격 및 후성 유전학과 같은 여러 측면에서 대상체에 대한 나노독성을 종합적으로 평가하는 것이 필수적입니다. 둘째, RIP1은 RIP3를 모집하여 MLKL의 중요한 활성화 인자인 기능적 괴사체를 형성하여 괴사를 시작할 수 있습니다[34]. 우리는 RIP3/MLKL이 TNP의 신경독성에 관여할 수 있다고 가정하며, 이는 향후 연구에서 탐구되어야 합니다. 또한, TNP의 신경독성과 RIP3/MLKL의 연관성도 평가해야 합니다. 셋째, 활성산소종(ROS)은 TNP[35, 36]의 신경독성의 근간이 되는 주요 기전으로 RIP1의 상류 신호인 것으로 보고되었습니다[37]. 따라서 ROS가 TNP의 신경독성에서 RIP1의 업스트림인지 여부에 대해 더 논의해야 합니다. 넷째, 세포는 만성 세포독성을 평가하기 위해 장기간(72시간 이상) 동안 무독성 농도(TNPs <5 μg/mL)에 노출되어야 합니다. 다섯째, 우리는 더 많은 신경 세포주와 1차 인간 및 동물 신경 세포에서 TNP의 신경독성에서 necroptosis의 역할을 평가해야 합니다.
우리의 연구는 TNP로 인한 신경 독성과 관련된 또 다른 프로그램된 세포 사멸 메커니즘으로 괴사를 밝혀냈습니다. 이 연구에서 우리는 TNP가 용량 의존적 방식으로 SH-SY5Y 세포에서 염증성 손상을 유도할 수 있고 Nec-1(괴사의 강력한 억제제) 공동 치료가 이러한 유해한 영향을 개선할 수 있음을 발견했습니다. Nec-1의 표적인 RIP1은 si-RNA에 의해 억제되어 TNP 노출에 의해 유발된 염증 손상을 효과적으로 완화했습니다. 결론적으로, Nec-1은 RIP1 경로를 표적으로 하여 TNP 노출에 의해 유도된 SH-SY5Y 세포의 염증성 손상을 억제하였다. TNP의 신경독성에 관여하는 RIP1의 상류 및 하류 신호전달 경로를 추가로 평가해야 합니다.
우리는 이전에 TNP를 특성화하고 이전에 게시된 절차에 따라 준비했습니다[38]. 간단히 말해서, TNP를 RPMI 1640에 5, 10, 20, 40, 80 및 160㎍/mL의 다양한 농도로 용해시켰다. TNP 용액을 살균하고 실온에서 초음파 처리(300W, 10분)하여 처리 전에 입자가 뭉치는 것을 방지했습니다. TNP에 노출되지 않은 배양 배지의 세포가 대조군으로 사용되었습니다. 중국과학원 Shanghai Institute of Life Sciences의 Cell Bank에서 구입한 SH-SY5Y 세포를 10% 소태아혈청(Gibco, 제품)이 첨가된 RPMI 1640 배지(HyClone, Logan, UT, USA)에서 배양 Thermo Fisher Scientific 라인, Waltham, MA, USA), 100U/mL 페니실린 및 100μg/mL 스트렙토마이신, 37°C에서 5% CO2가 포함된 가습 인큐베이터에서 .
세포 생존율은 세포 계수 키트-8(CCK8. Dojindo, cat no.CK04)을 사용하여 측정하였다. 간단히 말해서 1 × 10 4 SH-SY5Y 세포를 96-웰 플레이트에 넣고 37°C(5% CO2)의 인큐베이터에서 배양했습니다. ) TNP에 노출되기 전 24시간 동안 그런 다음 세포를 다른 24시간 동안 다양한 농도(0, 1.25, 2.5, 5, 10, 20, 40 및 80μg/mL)의 TNP와 함께 인큐베이션했습니다. 처리 후, 세포를 추가로 2시간 동안 CCK-8과 함께 인큐베이션하였다. 다음으로, 96웰 플레이트를 마이크로플레이트 리더(BioTek, Winooski, VT, USA)에 넣어 450nm에서 광학 밀도(OD)를 측정했습니다. 백분율로 표시되는 각 그룹의 세포 생존율은 (ODtreated-ODblank)/(ODcontrol - ODblank) × 100%로 계산되었습니다.
멤브레인 무결성은 상업용 키트(Nanjing Jiancheng Bioengineering Institute, China)로 측정되었습니다. SH-SY5Y 세포를 다양한 농도의 TNP에 72시간 동안 노출시킨 후, 제조사의 지침에 따라 LDH 분비를 분석했습니다.
ELISA를 적용하여 SH-SY5Y 세포에서 생성되는 TNF-α, IL-1β, IL-6 및 IL-8의 수준을 측정했습니다. 간단히 말해서, SH-SY5Y 세포는 72시간 동안 TNP에 노출되었고, 상층액은 제조업체의 지침(Elabscience Biotechnology Co., Ltd.)에 따라 분석을 위해 수집되었습니다.
제조사의 프로토콜에 따라 100nM 농도의 si-RIP1 또는 음성 대조군 siRNA(si-NC)를 Lipofectamine 2000을 사용하여 세포에 형질감염시켰습니다. siRNA에 의한 유전자 침묵의 효율성은 실시간 PCR로 추정되었습니다.
다양한 농도의 TNP에 노출된 세포의 RNA는 제조업체의 지침에 따라 RNAqueous 키트(Ambion Inc., Austin, TX, USA)를 사용하여 분리되었습니다. RIP1의 상대적 발현은 실시간 PCR로 측정하였다. RIP1의 상대적 mRNA 수준은 β-액틴 발현으로 정규화되었습니다.
데이터 분석에는 SPSS 11.0 소프트웨어(SPSS Inc., Chicago, IL, USA)가 사용되었습니다. 분산의 일원 분석은 그룹의 평균을 비교하는 데 사용되었습니다. 피 <0.05는 통계적으로 유의한 것으로 간주되었습니다.
원고에서 사용할 수 있습니다.
이산화티타늄 나노입자
네크로스타틴-1
수용체 상호작용 단백질 키나제
혼합 계통 키나제 도메인 유사 단백질
활성 산소 종
나노물질
초록 티타늄과 티타늄 합금은 정형외과 임플란트에 널리 사용됩니다. 나노토포그래피를 수정하는 것은 티타늄 기판의 골유착을 개선하기 위한 새로운 전략을 제공합니다. 필라멘트 액틴(F-액틴) 중합은 기계적 로딩 구조로서 일반적으로 세포 이동, 세포 내이입, 세포 분열 및 세포 모양 유지에 관여하는 것으로 간주됩니다. F-액틴이 관여하는지 여부와 그것이 나노튜브로 유도된 중간엽 줄기 세포(MSC)의 골형성 분화에서 어떻게 기능하는지는 아직 밝혀지지 않았습니다. 이 연구에서 우리는 TiO2를 제작했습니다. 양극 산화에 의해 티타늄 기판 표
초록 그리드 금속 접촉 영역을 제외하고 1 sun, AM 1.5G 조건에서 전력 변환에서 1.27%의 유효 영역 광전지 효율이 에피택셜 성장한 p-GaN/i-InGaN/n-GaN 다이오드 어레이에 대해 얻어졌습니다. (111)-Si. 단락 전류 밀도는 14.96 mA/cm2입니다. 개방 회로 전압은 0.28 V입니다. 변형 및 결함이 없는 III-질화물 나노로드 어레이 구조 내에서 다중 반사를 통해 획득된 향상된 광 트래핑과 넓은 밴드갭 III-질화물 구성요소에 의해 증폭된 단파장 응답은 장치 성능의 향상을 관찰했습니다. 소개