종양 치료제에서 감열성 하이드로겔의 연구 진행 상황

소개

지난 몇 년 동안 연구자들은 가교된 거대 기공이 영양소 수송, 세포 활동 및 세포-세포 상호 작용을 위한 충분한 공간을 제공하기 때문에 3D 생체 재료에 관심을 집중해 왔습니다[1]. 이상적인 약물 담체로서 하이드로겔은 최소 침습성을 가지고 있습니다. 암 치료에서 불규칙한 병변 부위의 요구 사항을 충족시키기 위해 원하는 모양을 형성할 수 있습니다[2]. 전통적인 하이드로겔은 일반적으로 구성 고분자의 물리적 상호작용이나 화학적 결합을 통해 제조되는데, 이는 기능에 미치는 영향이 미미하다[3]. 약물 전달 시스템인 하이드로겔은 내인성/외인성 자극에 반응하여 병변 부위에 약물을 온디맨드로 방출하고 정상 조직에 대한 불필요한 부작용을 줄여야 합니다[4]. 하이드로겔에 통합된 기능성 무기 나노물질은 고유한 한계를 크게 극복할 수 있으며, 이는 다른 매혹적인 특성을 가지며 자극 반응성 치료 효능을 현저하게 향상시킵니다[5,6,7].

온열 요법은 국소 온도 조절과 최소 침습성이라는 장점이 있어 현재의 종양 치료에서 화학 요법, 방사선 요법, 외과적 개입 이후 새로운 치료법이 되었습니다[8]. 특정 자극 하에서 독특한 물리적 특징을 갖는 하이드로겔 무기 물질 매개 온열 요법을 기반으로 병변 부위의 주문형 약물 투여 요법을 위한 이상적인 약제 전달 플랫폼이다[9,10,11]. 기존의 시너지 치료 접근법(화학/방사선 요법, 화학/광역학 요법 및 광역학/광열 요법)과 비교하여, 항종양 약물이 포함된 열감수성 하이드로겔. 이것은 약물이 깊은 조직으로 침투하고 불규칙한 조직을 채우도록 원하는 모양을 형성하고 상처 치유를 촉진하는 데 도움이 될 수 있습니다[12]. 또한 온화한 온도 가열은 세포막의 투과성을 개선하여 약물의 세포 흡수를 증가시키고 하이드로겔에서 약물 방출을 제어함으로써 화학요법 결과를 향상시킬 수 있습니다. 세포 온도가 41°C를 초과하면 단백질 변성 및 일시적인 세포 비활성화가 발생하며 이는 몇 시간 동안 지속됩니다. 온도가 약 43°C에 도달하면 장기적으로 세포가 비활성화됩니다[13]. 또한 열감수성 하이드로겔을 병변 부위에 제자리에 주입하면 간과 비장에서 약물 축적의 위험을 방지하여 치료 결과를 개선하고 생체 내에서 더 나은 생물학적 안전성을 보장할 수 있습니다[14].

임상에서 열감수성 하이드로겔의 이점은 투여를 용이하게 하고, 병변 부위의 치료 효능을 향상시키며, 정상 조직에 대한 불필요한 손상을 감소시켜 환자의 순응도를 향상시킬 수 있습니다. 이 기사는 질병 치료를 개선하고 임상 적용에서 히드로겔의 현재 상태를 만들기 위한 몇 가지 감열성 히드로겔을 요약할 것입니다.

자기 온열 요법 하이드로겔

하이드로겔에 무기 나노입자의 도핑 농도는 일반적으로 용량 의존성을 나타내는 고유한 하이드로겔 특성에 불가피하게 영향을 미칠 수 있다는 것은 잘 알려져 있다[15]. 고농도의 제제는 치료 효능을 향상시킬 것입니다. 그러나 불필요하게 하이드로겔의 유변학적 특성을 저하시켜 파열 방출, 통제되지 않은 치료 및 정상 조직에 심각한 부작용을 초래한다[16].

하이드로겔의 고유한 특성의 균형을 유지하고 무기 나노입자 로딩 프로세스와 관련된 기능을 연결해야 하는 고성능 나노입자 하이드로겔을 제조하는 것은 어렵습니다. 이러한 모순은 매우 효율적인 수술 후 치료를 위한 상승적 온열 화학 요법에서 자기 하이드로겔을 설계하는 데 있어 매우 분명합니다[17]. 이러한 단점은 효과적으로 극복되어 우수한 유변학적 특성과 충분한 가열 효율을 제공합니다. 이것은 원료로 글리콜-키토산, 이작용성 텔레켈릭 폴리(에틸렌 글리콜)(DT-PEG) 및 강자성 와류 영역 산화철(FVIO)을 기반으로 합니다(그림 1)[18]. 얻어진 자기 하이드로겔은 기존의 자기 하이드로겔과 비교하여 부작용을 극복하고 교류 자기장에서 현저한 유변학적 특성과 높은 가열 변환 능력을 나타냅니다[19]. 또한, 이 자가 적응 자기 하이드로겔은 장기간 지속 가능한 방식으로 약물을 조절합니다. 병변 부위를 직접 표적으로 합니다. 자기온열요법은 약물의 내재화를 촉진하여 결국 암세포의 세포사멸을 유발하고 종양 크기를 감소시킬 수 있습니다. FVIO가 포함된 하이드로겔은 자가 치유, 빠른 겔화 및 자가 확인 능력의 특징을 가지고 있어 시너지 온열 화학 요법을 만족시키고 충족되지 않은 임상 요구를 해결하기 위한 대체 전략을 제공할 수 있습니다. 이 작업은 주사 부위의 정확성에 대한 잠재적 가능성을 강조합니다. 이종이식 종양 치료를 위한 자기 온열 요법의 효율성을 향상시킵니다.

유방암 수술 후 재발 예방을 위한 최적의 적응 기능을 가진 FVIO 기능화된 자기 하이드로겔을 보여줍니다[18]. 저작권 2019 Adv. 의료 전문가

근적외선 흡수 하이드로겔

광열 요법(PTT)은 대조 치료 및 만족스러운 암 근절 결과를 포함하여 암 치료에서 탁월한 이점으로 인해 많은 주목을 받았습니다[20,21,22]. 그러나 기존의 PTT는 깊은 병변 부위로의 침투가 좋지 않아 치료에 유해한 영향을 미칩니다. 화학 요법과 PTT 시너지 전략은 종양 치료 효능을 향상시키는 좋은 후보가 될 수 있습니다[23].

다양한 광열 물질은 금속-유기 프레임워크 및 탄소 점을 포함하여 암 치료를 위한 약물 전달 담체 또는 커플링 시약으로 널리 활용되어 왔습니다[24,25,26,27]. 이 중 Pdots(공액고분자점)는 생체적합성, 분해성, 무독성 생체재료로 기능화가 용이하다. 이들은 크기가 작고 특별한 광물리적 특성을 가지고 있습니다[28,29,30,31]. 더 중요한 것은 근적외선(NIR) 창에서 강력한 광 흡수 특성과 광안정성을 가진 Pdot가 PTT 및 PAI(photoacoustic imaging) [32,33,34]에 대한 만족스러운 에이전트입니다. Iohexol은 신체 컴퓨터 단층 촬영(CT) 영상에 대해 미국 식품의약국(FDA)에서 승인한 효율적이고 안전한 조영제입니다[35]. 그러나 CT 영상을 위한 Iohexol의 시간은 매우 짧고 이러한 불가피한 단점으로 인해 임상에서 널리 사용되는 Iohexol이 제한된다[26]. iohexol을 Pdots-DOX 기반 감열성 하이드로겔로 격자화하면 향상된 CT 이미징 능력을 위해 iohexol의 이러한 단점을 성공적으로 극복할 수 있습니다. 이것은 하이드로겔을 암 진단학에 사용되는 우수한 후보로 만듭니다.

이러한 장점을 바탕으로 Men et al. 우수한 생분해성, 강력한 NIR 흡수 능력, 높은 광열 변환 효율 및 약물 방출 제어, 만족스러운 CT/PA/형광 영상 능력 및 향상된 종양 치료 결과를 갖춘 다기능 Pdots@hydrogel 약물 전달 플랫폼을 도입했습니다(그림 2) [ 36]. 얻어진 NIR 광 매개 Pdots-DOX-iohexol@hydrogel 시스템은 강한 광열 효과를 나타냅니다. 간격 근적외선 조사에 의한 용량 조절 화학요법, 우수한 조직 침투, 암 치료에서의 최소 침습을 달성하여 종양 성장을 억제했습니다. 더 중요한 것은 Pdots-DOX-iohexol@hydrogel에 대한 나노 엔지니어링 양식은 우수한 CT/FL/PA 이미징 능력과 암 탐지를 위한 높은 생체 적합성을 가지고 있다는 것입니다. 따라서 다양한 진단/치료제를 하나의 시스템으로 통합한다는 개념은 임상에서 질병 치료의 다양한 관점에 잠재적으로 적용될 수 있습니다.

아 공액 폴리머 IDT − BTzTD의 제조 개략도. ㄴ IDT − BTzTD Pdot의 제조 개략도. ㄴ 삼중 모드 FL/PA/CT 영상 유도 시너지 화학 광열 암 치료를 위한 Pdots − DOX − iohexol@hydrogel의 개략도[36]. Copyright 2020 ACS Appl. 메이터. 인터페이스

광열 효과 이중 기능 하이드로겔

현재 골종양의 치료는 주로 외과적 개입과 화학/방사선 요법의 시너지 접근법에 의존하여 환자의 생존율을 크게 향상시킵니다[37]. 그러나 외과적 개입은 항상 뼈 결함을 유발합니다. 종양 세포를 불완전하게 제거하여 뼈 조직을 스스로 치유하기 어렵게 만들고, 남은 암세포는 수일 내에 증식합니다. 따라서 종양치료와 함께 생체물질을 개발함과 동시에 수술 후 뼈 재생을 촉진시키는 것이 중요하다.

유망한 대체 접근법으로서 주사 가능한 하이드로겔은 결함 조직을 채우기 위해 원하는 모양을 형성할 수 있습니다. 그 구성 요소는 골 형성 능력을 향상시키기 위해 뼈 조직과 매우 유사합니다 [38]. 뼈 조직 공학에 적용되는 주사 가능한 하이드로겔은 외과적 처치에 적합할 만큼 느려야 하고 동시에 생체 내 주사 후 안정성과 기능을 실현할 수 있을 만큼 빨라야 합니다[39]. 이러한 문제를 해결하기 위해 Luo와 그의 동료들은 새로운 이기능성 주사 가능한 하이드로겔을 제공했습니다. 이 하이드로겔은 폴리도파민(PDA)을 사용하여 나노 하이드록시아파타이트(n-HA)를 수정하고 시스플라틴(DDP)을 고정하여 PHA-DDP 입자를 제작했습니다. 그런 다음 키토산(CS)과 산화 알긴산나트륨(OSA) 사이의 반응 시스템을 기반으로 PHA-DDP 입자를 Schiff에 도입했습니다(그림 3)[40]. 나노하이드록시아파타이트(n-HA)는 뼈 조직의 주요 무기 물질이며 칼슘과 인 원소로 구성된 뼈 형성에 중요한 역할을 한다[41]. 광열 작용제의 이상적인 후보인 홍합에서 영감을 받은 PDA는 생체 적합성과 생분해성이 우수하고 관능기가 풍부합니다. 홍합에서 영감을 얻은 PDA는 수소 결합이나 기타 상호 작용을 통해 항종양 약물(시스플라틴, DDP)을 로딩하는 것과 같은 다양한 물질에 쉽게 침착됩니다[42,43,44]. 또한 n-HA를 PDA로 변형하여 PDA 장식된 n-HA(PHA)를 생성하여 세포 접착 및 증식을 개선했습니다[45].

이중 기능 OSA-CS-PHA-DDP 하이드로겔의 형성 및 생체 적용에 대한 개략도 [40]. Copyright 2019 마크로몰. 생명과학

성공적으로 얻은 OSA-CS-PHA-DDP 주사 가능한 하이드로겔은 레이저 조사 하에서 국소 온열 요법을 통해 종양 성장을 억제하는 우수한 PDA 광열 효과를 가지고 있습니다. 또한, 가벼운 광열 효과는 세포막의 투과성을 개선하여 항종양 약물의 세포 흡수를 증가시킬 수 있습니다. 그들은 DDP와 PDA 사이의 수소 결합 상호 작용을 파괴하여 약물 방출을 개선하고 종양 치료 효과를 향상시킬 수 있습니다. 더 중요한 것은 PDA의 풍부한 기능 그룹은 뼈 중간엽 줄기 세포의 증식과 접착을 촉진하고 새로운 뼈 조직 형성을 더욱 촉진할 수 있다는 것입니다. 이 이중 기능 하이드로겔은 이러한 특성을 기반으로 종양 치료와 뼈 재생을 통합합니다. 임상에서 종양 관련 골 결손에 대한 유망한 접근 방식을 보여줍니다.

PTT/PDT 반응성 아가로스 하이드로겔

종양 혈관은 구조의 완전성이 좋지 않아 종양 부위에 산소 공급이 충분하지 않습니다. 혐기성 해당과정을 통해 젖산 생산을 증가시켜 산성 종양 미세 환경을 유발하는 저산소 상태[46]. 따라서 저산소증과 낮은 pH는 치료 효능을 심각하게 손상시키는 종양 미세 환경의 일반적인 특징입니다.

광열 요법은 레이저 조사 하에 광열 작용제에 의해 매개되는 국소 온열 요법을 기반으로 종양 조직을 파괴합니다[47]. 따라서 PTT 성능을 만족시키기 위해 다양한 종류의 광열제가 개발되었다[48]. 그러나 대부분은 여전히 ​​비분해성, 낮은 생물학적 안전성 및 복잡한 합성 진행과 같은 임상 적용에서 몇 가지 단점이 있습니다. 휴믹산(HA)은 동식물의 생화학적 가습에서 추출되는 광열변환능력과 광음향영상(PA)이 우수하여 PTT에서 점점 주목받고 있다[49]. 한편, 광역학 요법(PDT)은 레이저 여기 하에 광감작제(PS)가 있는 상태에서 산소 분자에서 생성된 산소 반응성 종(ROS)을 활용하여 종양 치료를 위한 또 다른 효과적인 전략입니다[50]. Chlorin e6는 ROS 생산 수율이 높고 암독성이 낮아 PDT에서 널리 사용되어 왔다[51]. 그러나 내재적 저산소증 미세 환경은 PDT가 진행되는 동안 치료 효과를 손상시킬 수 있습니다.

LMP 아가로스 하이드로겔은 65°C 이상의 온도에서 녹고 냉각 과정에서 25°C 미만의 온도에서 졸에서 겔로의 전이가 시작되어 다양한 온도를 정밀하게 조절하여 주문형 약물 투여에 대한 큰 잠재력을 보여줍니다[7, 52 ]. 따라서 합리적으로 설계되고 기능화된 LMP 아가로스 하이드로겔은 단일 주사를 통해 높은 약물 생체이용률을 실현하고 치료 결과를 향상시키는 유망한 접근 방식입니다. 그림 4와 같이 Hou et al. SH, Ce6 및 MnO₂를 동시에 통합하여 새로운 "co-trapped" 접근 방식 제공 나노입자를 저융점(LMP) 아가로스로 만들고, 얻어진 agarose@SH/MnO₂ /Ce6 하이브리드 하이드로겔은 종양 저산소 환경을 개선하여 PTT/PDT를 개선하는 데 성공적으로 사용되었습니다[53]. 이후 합성된 그대로의 하이브리드 하이드로겔을 종양 부위에 주입하여 특히 가장 안쪽에 정확하게 주입했을 때 우수한 생체적합성과 생분해성을 보였다. 또한, MnO₂ 및 Ce6은 하이브리드 하이드로겔을 연화 및 가수분해하여 주변 환경으로 지속적으로 침투할 수 있습니다. 더 중요한 것은 광 흡수제인 SH가 레이저 조사에서 빛을 열로 변환하므로 하이드로겔 자체를 PTT에 적용할 수 있다는 것입니다. 게다가 MnO₂ 하이드로겔에서 방출된 과량의 H₂를 촉매할 수 있습니다. O₂ 종양 조직에서 산소를 생성하여 660nm 레이저에 노출되면 PDT 결과를 향상시키고 종양 저산소 환경을 약화시킬 수 있습니다. 이 다기능 agarose@SH/MnO₂ /Ce6 하이브리드 하이드로겔은 순환계에 들어가지 않고 종양 부위에 주입되어 잠재적인 생물학적 위험을 피하고 신체 면역계에 의해 제거됩니다. 따라서 "1회 주사, 다중 요법"을 달성하고 임상에서 다양한 질병 치료에 적합한 하이드로겔 기반 접근 방식을 활용하도록 영감을 줍니다.

agarose@SH/MnO₂의 합성 과정 및 작동 원리의 개략도 /Ce6 하이드로겔. 효과적인 종양 억제는 종양 저산소증의 완화를 기반으로 한 강화된 광유도 종양 요법을 통해 달성되었습니다[53]. Copyright 2020 Biomater Sci

관점

온열 요법은 최소 침습성과 높은 선택성의 장점이 있어 임상에서 종양 치료에 효과적인 전략이다[54, 55]. 기존의 접근 방식에 비해 온열 요법은 국소 온도를 정밀하게 제어할 수 있으며 정상적인 문제를 손상시키고 신체 면역 체계를 파괴하는 등 불필요한 부작용을 효과적으로 방지할 수 있습니다[56]. 세포 온도가 41°C에 도달하면 세포가 일시적으로 비활성화되어 단백질 변성이 발생하며 이 상태가 몇 시간 동안 지속됩니다. 온도가 43°C에 도달하면 장기적으로 세포가 비활성화될 수 있습니다. 온열 요법이 종양 요법 분야에서 매우 흥미로운 발전을 이루었지만, 여전히 생체 적합성 및 생분해성이 우수한 안전하고 효과적인 광열 작용제 또는 약물 운반체가 부족합니다.

하이드로겔은 현재 종양 치료에서 생체적합성과 생분해성이 우수한 약물 담체의 이상적인 후보입니다. 하이드로겔에 무기물/유기물을 결합하는 것은 종양에 대한 치료 효과를 향상시킬 수 있는 협력 효과로 인해 널리 주목받고 있습니다. 다양한 반응성 하이드로겔 중 열감수성 하이드로겔은 종양 조직의 온도 자극을 통해 약물 방출을 정확하고 지속적으로 제어할 수 있습니다. 경피 및 정맥 주사 방법과 비교하여 제제 내 정확한 위치 주사 투여 히드로겔은 생체내 생물학적 안전성이 더 우수합니다[57].