종양 치료를 위한 약물 전달 시스템으로서의 환경 반응성 금속-유기 프레임워크

소개

종양은 높은 사망률과 재발률로 인간의 건강을 위협하는 다인성 질환입니다[1]. 클리닉에서 종양 치료에 적용되는 화학 요법 약물과 수술은 종양 억제를 달성했지만 종종 심각한 부작용이 발생하여 우수한 치료 방법을 개발하게 되었습니다[2, 3]. 지난 수십 년 동안 나노운반체는 종양 이미징, 진단학 및 치료를 위해 개발되었습니다[4].

모든 종류의 나노캐리어에서 금속-유기 프레임워크(MOF)는 다양한 환경에 의해 자극될 수 있기 때문에 점점 더 많은 관심을 받고 있습니다[5, 6]. MOF는 고결정성 무기-유기 다공성 물질의 일종으로 금속 이온 또는 유기 가교 리간드로 연결된 클러스터로 구성되며 최근 여러 분야에서 큰 주목을 받고 있다[7]. 1990년대 이전에 MOF는 미세 조정 가능한 화학 조성, 기공 모양 및 크기, 형태, 넓은 표면적 및 우수한 생분해성으로 인해 가스 저장, 분리 촉매, 에너지 변환, 발광 및 화학 감지, 생물 의학 분야에 널리 적용되었습니다. [8, 9].

MOF는 유기 활성 부위와 접근 가능하고 개방된 다공성 구조, 화학적 안정성 및 충분한 열 효과를 가지고 있습니다[10]. 따라서 다양한 기능 그룹은 캡슐화, 그래프팅 및 침투의 세 가지 전략을 통해 MOF에 통합될 수 있으며, 이는 생체 적합성, 용해도 및 표적 분자와의 상호 작용을 향상시킬 수 있습니다[11]. 특히, 공침 및 생체모방 광물화 방법을 통한 캡슐화 접근 방식은 유기 리간드와 금속 이온을 사용하여 MOF에 약물을 한 번에 포함시키는 빠르고 편리한 접근 방식입니다[12, 13]. 이러한 우수한 장점에 착안하여 그 활용 가능성과 효율성을 확인하기 위해 다양한 방법이 만들어졌습니다. 그러나 MOF는 다른 기질에서 쉽게 성장하여 다기능 복합체를 형성할 수 있습니다. 이러한 전략은 높은 원자 경제를 제공하고 매우 만족스러운 약물 탑재량으로 이어집니다[14].

종양 치료를 위한 약물 전달 시스템으로서 MOF는 비할 데 없는 장점을 가지고 있지만, 그 적용은 많은 난치성 결점으로 인해 제한되었습니다. 예를 들어 MOF는 복잡한 합성 과정으로 신체의 면역 체계에 의해 제거되며 혈액 내 반감기가 짧습니다[17,18,19]. 이 기사에서 우리는 종양 치료를 강화하고 종양 치료학의 현재 상태를 검토하기 위한 몇 가지 기본적인 환경 자극 반응 MOF를 요약할 것입니다.

pH/ATP 반응성

제올라이트 이미다졸레이트 프레임워크(ZIF)는 MOF의 특정 하위 클래스로서 조정 가능한 기공 크기, 초대형 표면적 및 손쉬운 합성 진행을 가지고 있습니다. ZIF는 종양 치료학을 위한 이상적인 약물 운반체로 사용되는 생체 모방 광물화 및 공침을 통해 합성됩니다[20]. 게다가, ZIFs 나노입자는 "양성자 스펀지" 효과를 일으키는 산성 엔도솜에서 이미다졸-2-카복스알데히드(2-ICA)의 양성자화로 인해 엔도솜 탈출을 달성할 수 있습니다[21].

유전자 치료는 지난 수십 년 동안 종양 치료에 대한 기초 및 임상 연구에서 큰 주목을 받아 왔습니다[22]. 그러나, 네이키드 핵산은 혈청 뉴클레아제에 의해 쉽게 분해됩니다. 세포막을 통과하기에는 너무 크고 부서지기 쉬워 치료 결과가 불만족스럽습니다[23, 24]. Zeolite Organic Framework-8(ZIF-8)은 저독성 금속 이온(Zn ²⁺ ) 및 온화한 조건에서 2-메틸이미다졸(2-Mim). 캡슐화 능력이 우수하고 효소 분해로부터 유전자를 보호합니다[25]. Li와 그의 동료들은 생체모방 광물화 및 공침 접근법을 통해 대형 플라스미드 DNA(pDNA) 분자를 ZIF-8 및 ZIF-8 폴리머 시스템에 로드하는 1단계 접근법을 제공했습니다(그림 1A 표시)[26]. ZIF-8 및 ZIF-8 폴리머 시스템은 우수한 캡슐화 기능, 효소 분해에 대한 로딩 pDNA의 잘 분포 및 더 나은 pH 반응성 방출을 나타냅니다. 중요하게도, 고분자량(MW) 양이온성 고분자(PEI) 기능화 MOFs-고분자 시스템은 pDNA와의 정전기적 상호작용을 향상시켜 세포 흡수 및 엔도-/리소좀 탈출을 개선하여 놀라운 유전자 발현을 초래합니다[27]. 따라서 이러한 유전자 치료용 ZIF-8 및 ZIF-8 고분자 기반 나노캐리어는 효과적인 세포 내 이동 및 발현을 위해 유전자 분자를 캡슐화하는 경제적이고 편리하며 신속한 접근 방식을 제공합니다.

Copyright 2019 미국 화학 협회. 나 ZIF-90/단백질 나노입자의 자가 조립 및 세포 내부의 ZIF-90 나노입자로부터 ATP 유발 단백질 방출의 개략도 [29]. Copyright 2019 미국화학학회

A 각각 생체모방 광물화 및 공침법을 통한 pEGFP-C1@ZIF-8 나노구조 및 pEGFP-C1@ZIF-8-고분자 나노구조의 합성 및 이들의 세포 전달 및 발현 과정에 대한 도식적 표현[26].

ATP 농도는 세포외에서 0.4mM 미만입니다. 그러나 농도는 세포질 또는 병든 세포(1-10mM)에서 상향 조절됩니다[28]. 따라서 ATP 반응성 약물 전달 시스템은 표적 질병 치료를 위한 첨단 약물 전달의 새 창을 열 것입니다. 그림 1B 표시, Yang et al. ATP-반응성 제올라이트 이미다졸 프레임워크-90(ZIF-90)은 Zn ²⁺ 혼합을 통해 간단히 준비된 세포질 단백질 전달을 위한 이상적인 나노운반체로 보고되었습니다. 및 단백질 용액에서 이미다졸-2-카르복스알데히드(2-ICA)[29]. 종양 부위에서 준비된 ZIF-90/단백질 MOF는 Zn ²⁺ 간의 경쟁적 조정으로 인해 프리로드 단백질을 방출하도록 점진적으로 분해됩니다. ZIF-90과 방출 단백질을 분해하는 ATP는 암세포 성장을 효과적으로 억제할 수 있습니다. 따라서 우리는 ZIP-90 MOF가 분자량과 단백질 크기에 관계없이 분자량이 있는 단백질을 캡슐화할 수 있다고 추측할 수 있습니다. 여기에는 종양 치료를 위한 단백질 기능에 최소한의 영향을 미치는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제 및 소 혈청 알부민이 포함됩니다.

비정상적인 TME로 인해 이 섹션에 설명된 이 ATP 반응성 단백질 전달 시스템은 생물의학 응용 분야에서 MOF의 화학을 확장할 뿐만 아니라 질병 치료를 표적으로 하는 단백질 전달 및 게놈 편집 기술을 위한 새로운 창을 엽니다.

라이트 반응형

"녹색" 접근법으로서 광열 요법은 주변 조직에 대한 독성이 최소화되어 종양 요법에 널리 적용됩니다[30, 31]. 고온은 온도가 44°C 이상을 유지하는 경우 조직에 심각한 돌이킬 수 없는 손상을 유발할 수 있습니다. 세포막 손상, 미토콘드리아 기능 장애, RNA 합성 중단을 유발하여 세포 사멸을 유도하는 것으로 충분합니다[32]. 신경조절을 통해 혈액순환에 의해 열을 발산하고 온도를 일정하게 유지하는 정상조직과 달리 자율조절기능을 잠그어 종양조직을 열저장소로 만들었다. 이것은 후속 광열 요법에 큰 이점을 제공합니다[33].

위에서 언급한 이러한 장점과 열 방출 능력이 열악하기 때문에 광 기반 치료는 종양 치료에 적합할 수 있습니다. PDT(Photodynamic Therapy)는 근적외선 조사, 다량의 산소, 광과민제(photosensitizer)의 3가지 기본 요소로 구성된 광열 요법의 전형적인 접근 방식입니다[34]. 외부 자극으로 근적외선 조사(NIR light)는 부작용을 최소화하면서 국소 가열의 높은 공간적, 시간적 제어를 나타냅니다[35, 36]. PS는 주변 산소를 이용하여 레이저 조사에서 암세포를 파괴하기 위해 유독한 활성 산소종(ROS)을 생성합니다[37, 38]. 그림 2A와 같이 Park et al. NIR 빛에서 ROS를 생성할 수 있는 Zr(IV) 기반 포르피린 금속-유기 프레임워크(Zr-MOF)를 설계했습니다[39]. Zr-MOF는 체내에 주입되면 EPR(Enhanced Permeability and Retention) 효과를 통해 종양 조직에 축적될 수 있습니다. 그러나 표적화 능력이 만족스럽지 못하여 불필요한 부작용이 증가할 수 있었다[40]. 따라서 Zr-MOF는 엽산으로 추가 변형되어 혈액 순환 시간 동안 Zr-MOF 표적화 능력을 향상시키고 PDT 효능을 향상시킵니다.

Copyright 2018 American Chemical Society. 나 NMOF-SNO 나노복합체 및 NIR 광 유발 NO 방출 및 PTT 합성을 위한 계획[42]. Copyright 2018 미국화학학회

A PCN-224 구조의 그림. 6연결 Zr₆ 클러스터(Zr₆ O₄ (OH)₄ (H₂ 오)₆ (OH)₆ (COO)₆ ), 테트라토프 링커(테트라키스(4-카르복시페닐)포르피린(H₂) TCPP)) 및 PCN-224의 3D 나노다공성 프레임워크. (b) PCN-224의 입방 단위 및 입방 단위 구성을 기반으로 한 구형 PCN-224 나노입자의 개략도로서 다양한 크기를 생성합니다[39].

조영제의 도움으로 정확한 치료 탐색을 제공하고 적절한 치료 시간을 결정할 수 있습니다[41. 그림 2B에서 볼 수 있듯이 Zhang과 그의 동료들은 Mn-tetrakis(4-카르복시페닐) 포르피린과 Zr ⁴⁺ 의 자가 조립을 통해 Mn-포르피린 MOF를 개발했습니다. 지루한 합성 과정을 증가시키지 않으면서 Mn-porphyrin MOF에 자기 공명 영상(MRI) 및 광열 변환 능력을 부여하는 이온. 이러한 새로운 MOF는 열 불안정한 NO 공여체 s-nitrosothiol(SNO) [43] 유형과 추가로 접합될 수 있습니다. 따라서 이 MOF 플랫폼은 광열 및 MRI 유도 NO 시너지 치료를 달성할 수 있습니다. MOFs-SNO는 정맥 주사를 통해 종양 부위에 효율적으로 축적할 수 있으며, PTT에 대한 높은 광열 전환 능력을 실현하고 더 적은 광 손상으로 NO 시너지 치료를 위한 NO 방출을 제어할 수 있습니다. 따라서 MOF에 통합된 치료학적 제제는 진단을 강화하고 정확한 치료 탐색을 제공하며 적절한 치료 시간을 결정하기 위한 실행 가능한 접근 방식입니다.

유리 포르피린은 광학적 특성을 가지고 있기 때문에 포르피린이 MOF에 통합되면 얻은 포르피린 MOF는 형광 이미징과 PDT를 갖게 되어 차세대 종양 진단학의 새로운 기회를 열어줄 것입니다.

H₂ O₂ 반응형

높은 수준의 H₂ O₂ , 저산소증, 낮은 pH 값 및 고농도 글루타티온(GSH)은 종양 미세 환경(TME)의 일반적인 특징입니다[44,45,46]. 따라서 고유한 TME를 개선하거나 변경하면 종양 성장을 억제하고 치료 효과를 높일 수 있습니다[47, 48]. 많은 문헌에서 MnO₂ 나노효소 활성이 있어 Mn ²⁺ 으로 분해될 수 있음 그리고 방출량 O₂ H₂의 상황에서 O₂ , 고형 종양 내부의 산소 농도를 증가시키고 레이저 조사 하에서 풍부한 활성 산소 종(ROS)을 생성할 수 있습니다[49, 50]. ROS는 세포 내 화학 기질로서 세포 신호를 조절하고 세포 주기에서 중요한 역할을 합니다[51]. 중요하게, 암세포는 높은 수준의 ROS에 더 민감하고 세포자멸사에 취약합니다[52]. 그림 3에서 볼 수 있듯이 Sun et al. 구축된 소 혈청 알부민-MnO₂ /chlorin e6@ZIF-8 (BSA-MnO₂ /Ce6@ZIF-8) 나노시스템은 pH/H₂를 나타냅니다. O₂ O₂에 대한 제어 가능성 생산 능력은 안전하고 효율적인 PDT 요법 투여 진행을 제공했습니다[53]. ZIF-8에 로딩된 광감작제 chlorin e6(Ce6)은 수성 환경에서 낮은 용해도 문제를 해결하고 ROS를 생성하여 650nm 레이저 조사에서 암세포의 세포자멸사 및 괴사를 유도할 수 있습니다. 소 혈청 알부민(BSA)-MnO₂ 얻어진 BSA-MnO₂인 Ce6@ZIF-8의 표면에 장식 /Ce6@ZIF-8은 우수한 분산성, 낮은 독성, 충분한 산소 발생 능력, in vitro/in vivo 부작용 최소화. 이 잘 준비된 BSA-MnO₂ /Ce6@ZIF-8 나노시스템의 pH/H₂ O₂ -민감한 능력을 갖고 MRI 유도 PDT를 따르므로 보다 정확한 진단 및 항종양 효과 개선에 대한 엄청난 잠재력을 보유합니다.

Copyright 2019 미국 화학 학회

BSA-MnO₂의 형성에 대한 개략도 /Ce6@ZIF-8 MRI 유도 광역학 암 치료를 위한 650nm NIR 레이저에 대한 TME 반응성 및 ROS 조사 생성을 보여주는 Nanoplatform 및 개략도 [53].

GSH 반응형

PDT는 종양 치료에서 뚜렷한 이점을 얻었습니다. 암세포(2–10mM)의 고농도 글루타티온(GSH)은 PDT, 방사선 요법 및 화학 요법에 저항할 뿐만 아니라 세포 ROS를 제거하는 항산화제 역할을 하고 PDT 적용을 심각하게 손상시킵니다[54, 55]. 보다 구체적으로, 과도한 ROS는 종양 조직에 염증을 유발하고 정상 조직에 심각한 광독성을 유발할 수 있다고 보고되었다[56, 57]. 따라서 PSs 매개 ROS 생성을 동시에 달성하고 종양 영역에서 ROS의 세포 독성에 대한 세포 내 GSH의 부정적인 영향을 줄일 수 있는 지능형 MOF 시스템의 개발이 시급합니다.

이러한 요구 사항을 충족하기 위해 Wan et al. 종양 부위에서 높은 수준의 GSH에 의한 환원적 분해를 겪도록 GSH 잠금 해제 Mn(III) 봉인 MOF 나노시스템을 제공했습니다. 이것은 GSH 고갈을 제어할 수 있고 ROS 생성은 PDT의 치료 효과를 향상시켜 포괄적인 종양 억제를 나타냅니다(그림 4A 표시)[58]. 그러나 의료 응용 분야에서 MOF의 주요 과제는 불리한 생체 적합성과 짧은 혈액 반감기입니다. 따라서 생체 내 적용을 최적화하기 위한 많은 전략이 상당한 관심을 끌고 있습니다[59]. 순환하는 혈액 세포에서 영감을 얻은 원형질막을 사용한 생체 모방 은폐는 생체 내에서 무기 나노물질의 운명을 조정하는 강력한 접근 방식입니다[60,61,62]. 그림 4B에서 볼 수 있듯이 Min과 그의 동료들은 PDT와 항혈관신생의 시너지 항암 치료를 위해 4T1 유방암 세포막 위장이 있는 다기능 생체모방 MOF 나노입자를 설명했습니다[55]. 이러한 디자인은 기증자 세포로부터 유전된 표면 단백질을 유지하고 MnO₂로 장식된 4T1 세포를 부여할 수 있습니다. 코팅된 포르피린성 Zr-MOF 로드된 혈관 내피 성장 인자 수용체 2 MOF(aMMTm)는 생체 내에서 동형 친화성을 통해 대식세포 인식 및 표적 종양 조직을 탈출하기 위한 추가 생물학적 기능입니다. 더 중요한 것은 MnO₂ GSH와 H₂의 높은 종양내 수치를 중화하기 위해 MOF의 표면에 장식 O₂ PDT 결과를 높일 수 있는 독특한 종양 미세 환경을 개선합니다. MnO₂일 때 쉘이 점차 저하되어 Mn ²⁺ 이 출시되었습니다. MRI 조영제 역할을 할 수 있으며 아파티닙은 PDT 유도 혈관재생을 중화하고 종양 진행을 예방할 수 있습니다. 우리는 이 다기능 약물 전달 시스템이 항종양 요법의 메커니즘 기반 맞춤화에 엄청난 잠재력을 가지고 있다고 믿습니다.

Copyright 2019 미국 화학 협회. 나 aMMTm 제제의 개략도와 PDT와 항혈관신생의 병용 요법 제안[55]. Copyright 2019 WILEY–VCH Verlag GmbH &Co. KGaA, Weinheim

종양 세포에서 과발현된 GSH에 의해 잠금 해제된 후 제어된 ROS 생성 및 GSH 고갈에 의한 MRI 및 OI 유도 PDT를 위한 세포내이입 Mn(III) 밀봉 MOF 나노시스템의 개략도.

이중 영상 유도 상승적 종양 치료를 위해 제작된 생체모방 나노시스템은 종양 진단 및 치료를 위한 새로운 길을 개척할 단순한 치료 시스템이었습니다.

황화수소(H₂ S) 반응성

내인성 황화수소(H₂ S)는 세 번째 가스전달물질로서 cystathionine β-synthase의 효소계에서 촉매작용을 통해 생성된다[63, 64]. Cu 기반 MOF는 Cu ²⁺ 의 강력한 결합 능력을 가지고 있습니다. S ²⁻ 포함 , Cu ²⁺ 의 고유 활동 산에서 더 높은 촉매 활성을 가짐 [65]. 최근 몇 년 동안 Cu-MOF는 독성 H₂를 감지하기 위해 이용되었습니다. 혈청 또는 용액의 S 가스 [66]. 따라서 H₂ S는 난소 및 결장 종양 진단 및 치료를 위한 특정 "표적 신호"로 인식될 수 있습니다[67]. 그림 5에서 볼 수 있듯이 Li와 그의 동료들은 내인성 H₂를 제공했습니다. S-활성화 Cu-MOF는 "OFF" 상태이며 NIR 영역에서 명백한 흡착이 없습니다. 그러나 Cu-MOF가 H₂인 결장 종양 조직으로 들어가면 S가 과발현되었으며 Cu-MOF는 높은 수준의 H₂와 반응하여 "ON" 상태로 변경될 수 있습니다. NIR 흡수가 더 강한 광활성 황화구리를 생성하기 위한 S 농도는 광열 요법(PTT)을 촉진했습니다[68]. Cu-MOF는 모방-과산화효소 활성을 가지며 과발현된 H₂와 반응합니다. O₂ 암세포에 의해 세포내이입된 후 혈역학적 치료를 위한 독성 히드록실 라디칼을 생성하기 위해 [69]. 따라서 H₂ S-트리거링 '턴온' 전략은 우수한 항종양 결과를 나타내고 종양 ​​치료에서 불필요한 부작용을 방지합니다. 이 H₂ S-triggered nanocarrier는 생체 내에서 성장한 결장암 세포를 현저하게 억제할 수 있으며, 이 biomarker 유발 치료제는 종양 진단 및 치료에 엄청난 잠재력을 보여줍니다.

Copyright 2020 American Chemical Society

H₂의 개략도 현장 황화 반응에 의한 비광활성 Cu-MOF 나노효소의 근적외선 활성화 광열제로 S-트리거 전환 및 결장암에 대한 추가 시너지 광열 및 화학역학 요법 [68].

관점

종양 치료를 위한 약물 전달 시스템으로서 MOF는 구조적 내구성, 높은 다공성, 다기능성 및 생체 적합성을 포함한 고유한 특징으로 인해 비할 데 없는 이점을 보여줍니다. MOF가 생의학 분야에서 인상적인 발전을 이루었지만 MOF가 임상 번역 단계에 허용되기 전에 몇 가지 주요 문제를 해결해야 합니다. 여기에는 복합 합성, 신체 면역계에 의한 조기 제거, 시스템 독성, 불만족스러운 약동학 및 생체 분포, 표적 외 축적 및 시기 적절한 약물 방출 능력이 포함됩니다.

이러한 다단계 문제를 해결하기 위해 원형질막을 사용한 생체모방 은폐는 생체 내에서 MOF의 운명을 조정하는 강력한 전략입니다. 모든 종류의 세포막이 위장 MOF에 널리 적용되었습니다. 이 생체모방 접근법은 세포막의 생체 계면으로 MOF를 구성할 수 있으며, 이는 기증자 세포로부터 유전된 표면 단백질을 유지하고, 체내 면역계에서 제거되는 것을 감소시켜 혈액 내 반감기를 연장하고, 혈액 내 축적된 MOF를 향상시킬 수 있습니다. 투과성 및 유지 효과를 통해 종양 조직. 이러한 장점을 바탕으로 세포막과 MOF는 생체모방 플랫폼을 결합하여 종양 조직에 대한 치료제를 극대화하고 효과적으로 종양 치료를 달성합니다.

특히, 왜곡된 암 혈관과 암세포의 급속한 증식은 낮은 산소 농도와 종양 미세 환경(TME)의 산성화를 유발할 수 있습니다. 저산소증, 낮은 pH 및 높은 GSH 농도는 암 전이 및 혈관신생을 촉진하고 치료 내성을 유발하고 치료 결과를 손상시키는 TEM의 일반적인 특징입니다. 종양 미세 환경에 의해 유발되는 환경 반응성 및 지능적 MOF를 개발하는 것은 정확한 진단의 실질적인 향상과 종양 치료의 불필요한 부작용 감소를 위한 실현 가능한 접근 방식입니다.