나노입자: 정밀 암 진단 및 치료의 새로운 패러다임

초록

전통적인 암 치료제는 다양한 부작용과 표적 종양에 대한 불충분한 손상으로 비판받아 왔습니다. 나노입자의 돌파구는 전통적 치료와 진단을 업그레이드하는 새로운 접근법을 제공합니다. 실제로 나노입자는 전통적 암 진단과 치료의 단점을 해결할 뿐만 아니라 종양 진단과 치료를 위한 완전히 새로운 관점과 최첨단 장치를 창출합니다. 그러나 대부분의 나노입자 연구는 생체 내외 실험 단계에 머물러 있으며, 나노입자에 대한 임상 연구는 극소수만 보고되었습니다. 본 리뷰에서는 먼저 나노입자의 암 진단 및 치료 분야 현재 응용을 요약합니다. 이후 나노입자 임상 적용을 방해하는 과제들을 최근 2년 문헌과 결합하여 실현 가능한 해결책을 제안합니다. 마지막으로 종양 진단 및 치료에서 나노입자의 미래 발전에 대한 견해를 제시합니다.

서론

전 세계적으로 종양 발생률과 사망률은 여전히 높습니다. 매년 약 1,400만 명의 새로운 암 환자가 발생하고 800만 명이 암 관련 질환으로 사망합니다[1]. 최근 화학요법, 표적치료, 방사선치료, 수술 등 전통적 종양 치료법은 진전 부진, 많은 부작용, 불만족스러운 치료 결과로 끊임없이 비판받고 있습니다. 전통적 종양 치료의 단점으로 인해 점점 더 많은 연구가 표적 능력, 효과적인 암 줄기세포 살상 능력, 적은 부작용을 가진 새로운 종양 치료법을 모색하고 있습니다. 새로운 치료법에는 면역치료, 표적치료, 물리적 절제, 유전자치료, 광역학치료(PDT), 광열치료(PTT) 등이 포함되며 전통적 치료보다 우수한 효능을 보입니다. 이 모든 치료법은 캐리어 협력이 필요하다는 공통점이 있습니다. 바이러스를 캐리어로 사용할 수 있지만, 바이러스 벡터는 삽입 돌연변이와 면역원성을 유발함이 확인되었습니다[2]. 따라서 더 안전하고 효과적인 캐리어 발굴이 최우선 과제가 되었습니다.

나노입자는 작은 크기, 생체적합성, 약물 탑재량, 물리적 특성으로 물리치료를 보조할 수 있어 새로운 종양 치료법에서 캐리어로 점점 더 많이 활용되고 있습니다. 나노입자 매개 치료법은 다기능, 적은 부작용, 더 나은 치료 효과의 장점이 있습니다[3]. 또한 나노입자 매개 의료 영상 기술들도 더 나은 선명도와 정확도를 가지며 정확한 종양 진단에 도움이 됩니다[4]. 나노기술과 의료기술 발전으로 금, 은, 철, 리포좀 등 금속 및 생물학적 물질이 의료용 나노입자(NPs) 생산에 널리 적용되고 있습니다[5]. 현재 많은 연구자들이 이러한 물질의 물리적, 화학적, 생물학적 특성을 기반으로 약물, 영상제, 심지어 유전자를 나노입자에 내장하여 약물 표적 전달, 영상 강화, 냉동수술, PTT, PDT 등 종양 진단 치료 분야를 확장하고 있습니다[6].

또한 대부분의 나노입자가 생체 내외 실험 단계에만 머무르는 현상이 있습니다. 그러나 나노입자의 임상 적용을 저해하는 이유를 요약한 문헌은 부족합니다. 따라서 본 문서는 나노입자의 종양 진단 치료 분야 응용 현황 요약뿐만 아니라 나노입자의 임상 진입을 억제하는 요인을 찾아 실현 가능한 해결책을 제안하는 것을 목표로 합니다.

의료용 기능성 나노입자의 제조 및 특성 분석

의학에 흔히 사용되는 나노입자는 구성 물질과 기능에 따라 금속 나노입자, 비금속 나노입자, 복합 나노입자 세 가지 유형으로 나눌 수 있으며, 그 물리화학적 특성은 크기와 형태 같은 매개변수에 영향을 받습니다. 따라서 나노입자의 다양한 응용 방향 기능 요구 사항을 고려하여 적절한 제조 공정 선택이 매우 중요합니다. 모든 나노입자 제조법은 상향식(Bottom-up) 접근법과 하향식(Top-down) 접근법 두 가지로 분류됩니다. 상향식 접근법은 기본 단위(원자, 분자, 더 작은 입자)를 쌓아 올려 나노구조를 조립하는 본질이며, 하향식 접근법은 고체 물질 전체가 분해되어 나노입자가 되는 본질입니다[7]. 표 1에 의료용 나노입자 제조 예시를 나열했습니다.

의학에 흔히 쓰이는 세 가지 나노입자 중 금속 나노입자가 가장 널리 사용됩니다. 금속 나노입자 물질에는 금속과 금속 산화물이 포함됩니다. 금속 나노입자 가장 일반적인 제조 공정은 1990년대 일본 과학자 스기모토 등이 제안한 졸-겔(Sol-Gel) 공정으로, 액상에서 단분산 금속 산화물 입자 제조에 자주 사용됩니다. 졸-겔법은 상향식 제조 공정입니다. 이 방법의 금속 나노입자 제조 주원리는 화학적, 물리적 수단으로 금속 이온의 균일하게 분산된 졸을 형성한 후 산화환원 반응으로 겔을 형성하는 것입니다. 겔에서 생성된 금속 나노입자는 제어 가능한 핵형성, 성장, 퇴적이 가능합니다. 실험에 사용된 금속 콜로이드 단분산성, 금속 이온과 산화/환원제 농도 관계만 제어하면 합성 금속 나노입자 크기를 제어할 수 있습니다. 그림 1은 졸-겔법 개략도입니다.

금속 나노입자 제조에 흔히 쓰이는 상향식 방법에는 공동침전법, 수열법, 광화학법이 있습니다. 공동증착법은 액체 환경에서 핵형성, 성장, 응집이 동시에 일어나는 과정입니다. 용액이 과포화되면 많은 양의 작은 크기 불용성 생성물을 얻습니다[15]. 수열법은 액체 환경에서 수행되며 용액 내 물질에 가해지는 증기압 제어로 결과 나노입자 형태를 제어합니다. 또한 금속 나노입자 제조용 하향식 방법으로 전기선 폭발법, 볼 밀링법 등이 있습니다. 전기선 폭발 원리는 전기 폭발 과정에서 금속 원자가 증발하여 전해질에서 급속 냉각되어 산화물 나노입자 형성, 전해질 조성과 전류 강도 제어로 더 미세하고 균일한 나노입자 제어 가능. 볼 밀링은 밀링 플래니터리 기어 등 공작기계로 적절한 연마 시간과 관련 장비 공정 매개변수 선택하여 크기 제어 가능한 나노입자 대량 신속 생산 방법. 이 제조법은 금속 나노입자 외 다른 유형 나노입자에도 적용 가능.

두 번째 흔한 유형은 비금속 나노입자입니다. 의학용 비금속 나노입자에는 고분자 나노입자, 생체분자 유래 NPs, 탄소 기반 NPs, 실리카 나노입자 등이 있습니다[16-18]. 그중 실리카 나노입자가 가장 대표적입니다. 실리카 표면에는 풍부한 수산기가 있어 표면에 프로브나 형광기 결합이 용이하여 더 유연한 기능성 부여 가능. 실리카 나노입자 일반적인 합성법은 졸-겔법과 스토버(Stöber)법[19, 20]. 고전적 스토버법은 알칼리 조건에서 규산염 가수분해와 축합으로 실리카 나노입자를 간단하고 효율적으로 제조.

나노기술 발전으로 우수한 기능적 호환성으로 인해 복합 나노입자 개발되었습니다. 금속 나노입자는 비금속 나노입자가 가지지 못한 플라즈몬 공명 효과(SPR), 자기장 내 제어성 등 많은 특성 보유하지만, 금속 입자는 체내 효과적 분해 어려움, 과다 사용 시 세포 독성[21]. 따라서 서로 다른 물질 나노입자를 다양한 제조법으로 복합 나노입자로 결합하여 기능 확장 달성 가능. Wei 등은 금 나노로드(Au NRs) 제조 후 Au NRs 표면에서 N-이소프로필아크릴아마이드(NIPAAM) 표면 개시 원자 이동 근중합(SI-ATRP) 수행하여 근적외선 반응 나노 하이브리드 합성[22]. 금속과 고분자 물질 결합한 이 복합 나노입자는 광열과 근적외선 해당 약물 방출 능력 모두 보유. 포위 하이드로겔 쉘로 단일 Au 나노입자보다 생체적합성 우수. Prakash는 개선된 스토버법으로 Au 코어, SiO₂ 쉘 복합 NPs 합성[23]. 코어-쉘 나노입자의 불활성 쉘은 금속 입자 독성 감소, 원본 단일 금속 NPs 물질 안정성과 약물 탑재 능력 향상에 이점.

위 전통적 나노입자 제조법 외에 나노기술 과학 발전으로 생태 환경 보호 새 요구사항 제기되어 새로운 친환경 나노입자 합성법 등장[24]. Hajar 등이 처음으로 Stevia rebaudiana를 생물학적 환원제로 사용하여 1-40nm 크기 ZnS 나노입자 성공적 합성. 이 방식으로 합성된 ZnS 나노입자 생체적합성 양호[25]. 녹색 화학 원칙에 따라 Miri 등이 P. farcta(콩과 식물) 추출물로 약 30nm 크기 CeO₂ NPs 신속 합성. 이 나노입자도 생체적합성 양호[26].

나노입자 의료 영상 응용

의료 영상은 종양 진단 치료에 중요한 역할. 산화철 NPs 등 많은 나노입자가 광학, 자기, 음향, 구조적 특성으로 영상 향상 가능(그림 2). 일부 연구에서 NPs를 표적 조직에 도입하면 영상 대비 향상, 종양 수술과 진단에 더 나은 영상 가이드 제공 입증[27]. 예: 냉동수술에서 NPs가 종양과 얼음구슬 가장자리 영상 품질 향상, 얼음구슬 정확한 커버리지 도움, 치료 효과 개선[28]. 또한 영상용 나노입자 대부분 금속 재료. 영상 원리 차이에 따라 다른 금속 재료로 나노입자 제조. 표 2에 최근 다양한 물질로 제조된 의료 영상용 NPs 사례 나열.

광간섭단층촬영(OCT)은 비침습적, 미크론 수준 해상도, 생물의학 영상 기술. OCT는 실시간 진단과 수술 가이드에 유용. 하지만 OCT는 비탄성 산란광 검출 불가, 이 빛이 입사장에서 코히어런트하지 않기 때문[35]. 최근 많은 연구에서 NPs 운동 상태가 OCT 진폭 변화시킬 수 있어 이 문제 해결 가능 입증. 자기장으로 NPs 운동 간섭하면 국소 광산란 변화 유발. 일부 연구에서 자기장 내 자성 NPs 배치해 운동 제어하면 영역 내 광산란 변화, 본래 비코히어런트 비탄성 산란광 검출 가능. 이 새 영상법은 자기구동 광간섭단층촬영(MMOCT)[36].

MRI는 가장 효과적인 비침습적 종양 검출 기술. 하지만 생물학적 배경과 암 조직 간 MRI 신호 대비 부족이 임상 종양 진단 영향[37]. MRI는 물분자 수소 원자 자화 측정하는 스캔 영상법. 각 해부 구조는 각 조직 양성자 자화 변화 차이로 다른 이미지 나타냄. 더 많은 조영제 적용으로 영상 가시성 향상 가능[38, 39]. 종양 관련 EPR 효과가 초기 종양 검출에 널리 활용되어 자성 NPs에 큰 대비 향상 능력 부여[40]. 현재 가장 흔한 MRI 나노프로브 조영제인 산화철 자성 NPs(IONPs)는 특정 세포 표적성 보유[41]. 예: MRI로 간암 진단 시 IONPs가 건강한 간 쿠퍼 세포로 들어가지만 암 세포에서는 배제되어 저신호 건강 조직, 고신호 종양 조직 생성[42]. 최근 연구 기반, 적절한 입자 표면 개질과 종양 특이적 바이오올리고머 NPs 내장 통해 NPs를 종양에 더 잘 고정하여 더 선명한 영상 결과 달성, 초기 미세 종양 영상에도 활용 가능. 예: 인간 트랜스페린 표적 AuNPs가 뇌종양 영상 효과 현저 향상[43]. Gao 등이 상자기성 NPs 프로브 기반 항표피성장인자 수용체 단일클론항체(mAb) 장착으로 미세 종양 영상 달성[44].

나노입자 표적 약물 전달

화학요법 약물이 현재 종양 치료에 가장 흔히 사용되지만, 악성 종양 부위 표적 농축 불량과 건강 조직 과축적 문제 존재[45]. 이는 왕성하게 분열하는 세포(골수, 모낭, 위장관 세포, 림프구) 억제 유발, 골수억제, 점막염, 탈모, 사망 등 부작용 초래[46]. 정상 세포와 암세포 적극 구별해 약물 전달하는 표적 약물 전달은 기존 치료보다 효능 우수, 부작용 적음[45]. 많은 연구에서 NPs가 활성 또는 수동 표적화로 화학요법 약물 종양 세포 전달 가능 확인[47]. 또한 NPs가 면역약물 표적 전달에도 중요 역할 수행 확인[48].

그림 3과 같이 수동 표적화는 종양 조직 병리생리적 특성(비정상 혈관, 온도, pH, 종양 세포 표면 전하)에 의존[49]. 예: 종양 조직 혈관 강화 투과성 및 잔류 효과(EPR)로 직경 약 400nm NPs가 종양 조직으로 수동 전달 가능[50]. 하지만 NPs 물리화학적 특성(직경, 표면 전하, 분자량, 소수성, 친수성) 측면에서 수동 표적화 많은 한계. 게다가 수동 표적화 기술은 약물 확산 효율 저조, 종양 세포 EPR 효과 불충분[51]. 수동 표적화 결함으로 최근 약물 전달 NPs 연구 대부분 활성 표적화(리간드 표적화)로 전환. 표 3에 약물 전달용 NPs 최근 사례 하이라이트.

활성 표적화(리간드 표적화) NPs는 종양 특이적 바이오마커 리간드 탑재[61]. 그림 4와 같이 리간드 종양 표면 수용체 접촉 시 수용체 매개 내포작용으로 NPs 종양 세포 내부화, 세포내 산성 pH와 특정 효소로 약물 방출[62]. 표적 리간드로 폴산, 트랜스페린, 표피성장인자 수용체(EGFR), 당단백질 등 현재 연구 활용[62]. 예: Sandoval 등이 EGFR 표적 스테아릴 NPs에 젬시타빈 탑재로 유방암 생쥐 치료에서 유의한 약물 농축과 뚜렷한 효능 관찰[63]. Pandey 등이 폴산 표적 금 NPs에 베르베린 염산염(BHC) 탑재로 폴산 수용체 발현 인간 자궁경부암 세포에 효과적 약물 전달[64].

최근 화학요법 약물 대비 짧은 간섭 RNA(siRNA) 매개 유전자 침묵 치료가 종양 치료 새 전망으로 간주[64]. 바이러스를 siRNA 전달체로 쓸 수 있지만 바이러스 벡터는 삽입 돌연변이와 면역원성 유발 확인[65]. 반면 셀레늄 NPs가 siRNA 캐리어로 큰 잠재력 보유, 미량 원소 셀레늄 자체가 종양 발생 감소, 약물 독성 낮춤, 면역 기능 조절[66]. 또한 셀레늄 NPs 표면에 폴산, 히알루론산, RGD 펩타이드 등 다양한 종양 표적 모이어티 탑재로 종양 표적 능력 강화[67]. Xia 등이 RGDfC 펩타이드 표적 셀레늄 NPs(RGDfC-Se@siRNA)가 HeLa 자궁경부암 우수한 표적 능력 보유 보고[60]. RGDfC가 다양한 종양 세포 고발현 αvβ3 인테그린과 특이적 결합하므로 RGDfC-Se@siRNA NPs 다양한 종양 표적 약물 전달 재사용 가능[68]. 구조적으로 양전하 RGDfC-SeNPs가 정전기적 상호작용으로 음전하 siRNA 밀착 포장[69]. 동물실험 통해 RGDfC-Se@siRNA NPs가 클라트린 연관 내포작용으로 종양 세포 효율적 진입, 종양 세포 내 siRNA 신속 방출, 관련 유전자 효율적 침묵, ROS 생성 촉진으로 종양 세포 증식 억제, 세포 사멸 촉진[69]. 또한 다수 SeNPs 우수한 생물학적 안전성 입증, 생쥐 간, 신장, 심장, 폐, 비장 등 주요 장기에 뚜렷한 독성 손상 없음[60, 70, 71].

현재 표적 약물 전달용 NPs 많지만 대부분 세포나 동물 실험 단계 머물러, 강력한 임상 적용 지원 부족. 또한 많은 NPs가 종양 내 주사되어 NPs 적용 종양 범위 제한, 특수 NPs 약물 전달 도구 및 다른 전달 방법 부족.

따라서 더 나은 NPs 투여 경로 탐구가 향후 표적 약물 전달 NPs 연구 방향. 기존 학술지 참고 시 혈관 중재 투여가 실현 가능. 가정: 영상 도움으로 종양 영양 혈관 위치 파악, 가이드 와이어로 NPs 직접 종양 영양 혈관 도입, 동시에 자기장 적용해 NPs 혈관 내 소범위 이동 제어. 따라서 NPs가 혈류 영향 없이 적정 위치 고정 가능. 그렇지 않으면 표적 약물 전달 NPs만 특정 한계 존재. 표적 NPs는 화학요법 약물 전신 분포 영향, 자유 종양 세포와 미세 전이에 화학요법 효과 감소. 표적 약물 장착 시 표적 효과 강화 경향이나 기존 연구 기반 개선 현저하지 않음. 또한 항종양 약물만으로 모든 종양 줄기세포 제거 어려움. 반면 NPs 물리적 특성 기반 물리치료가 종양 줄기세포에 더 효과적. 따라서 다기능 NPs 표적 약물 캐리어 바람직, 냉동수술, PTT, PDT 등으로 다기능 NPs 종양 치료 형성.

나노입자 냉동수술 응용

냉동수술은 동결로 종양 조직 파괴 기술로 저침습, 저비용, 수술 중 출혈 적음, 수술 후 합병증 적음 장점 있지만 동결 효율 불충분, 주변 조직 동결 손상 등 단점 존재[28]. 동결방지 단백질(AFP-1) 등 보호제 이용한 냉동 절제 보조지만 효과 여전히 불충분[72]. 나노기술 발전으로 나노-냉동수술 개념 제안. 나노-냉동수술 기본 메커니즘은 특수 물리화학적 특성 NPs 종양 조직 도입. NPs 특성 활용으로 동결 효율과 효과 향상뿐만 아니라 얼음구슬 형성 범위 조정과 방향 제어 가능. 따라서 나노-냉동수술은 종양 조직 사멸과 주변 건강 조직 동결 방지 동시 달성[73]. 나노-냉동수술 장점 그림 5에 표시.

냉동수술에서 세포내 얼음 형성은 종양 세포 손상 핵심. 연구로 NPs가 세포내 얼음 형성 효과적 유도 입증[28]. NPs가 외부 입자로 이종 핵형성 유도. NPs 풍부 조직이 일반 조직보다 빠르게 동결, 이종 핵형성 더 잘 일어남. 동일 동결 조건에서 NPs 함유 조직 얼음 형성 더 용이, NPs가 세포 내 얼음 형성 속도와 확률 현저 증가시켜 종양 세포 더 효과적 사멸[74]. 또한 금속 산화물 NPs가 종양 조직 열전도율 현저 개선. 예: Liu와 Deng이 NPs 유무 돼지고기 조직 온도 반응 곡선 비교. NPs 함유 조직 급속 냉각, 최저 온도 -115°C 도달, NPs 없는 대조군보다 훨씬 낮음.

종양 보통 불규칙 형태라 전통 냉동수술 생성 얼음 결정이 전체 종양 조직 커버 못함. 전통 냉동수술 대비 나노-냉동수술 이 문제 쉽게 해결. NPs가 세포내액 침투, 열전도율 등 좋은 물리적 특성으로 NPs 분포로 얼음구슬 성장 방향 제어 가능[73].

냉동수술에서 불충분 동결은 종양 조직 완전 파괴 못함, 과도 동결은 인접 건강 조직 손상. 특히 종양이 취약 장기와 밀접 접촉, 위치 깊음, 형태 불규칙 시 건강 조직 손상 심각. 최근 나노입자 제조 상변화 물질(PCMs)이 냉동수술 중 주변 건강 조직 보호 잠재력 우수 입증[75]. 예: Lv 등이 큰 잠열, 낮은 열전도율 상변화 NPs 리포좀으로 마이크로캡슐화, 냉동수술 전 종양 주변 건강 조직에 마이크로캡슐 상변화 NPs 주입, 건강 조직 저온 손상 방지[76].

NPs 냉동수술 널리 사용되지만 여전히 결함 존재. 첫째, 여전히 체외 NPs 제어 불가, 종양 조직 내 NPs 불균일 분포, 불만족 기능. 둘째, 다양한 자성 나노입자 존재하지만 체외 자기장 제어 NPs 실제 효과 여전히 불충분. 셋째, 나노-냉동수술 임상 실험 연구 부족, 많은 NPs 여전히 실험실 단계.

NPs 냉동 절제 응용은 일반적으로 상승 효과와 보호 효과 두 유형으로 나뉘며, NPs 설계 요구사항과 체내 분포 측면에서 차이. 미래 나노-냉동수술 다양한 NPs 보조 가능: 상승 효과 NPs 종양 내 분포, 보호 효과 NPs 종양 주변 분포. 또한 현재 방사성 입자 이식 전 종양 위치 결정에 사용되는 펑크 설계 3D 프린팅 공면 템플릿(3DPCT) 등 나노 위치 결정 장치 냉동수술 활용 가능. 냉동수술 전 3DPCT와 CT 가이드로 보호 NPs 펑크 주입해 종양 주변 건강 조직 보호. NPs가 냉동수술 얼음구슬이 불규칙 종양 가장자리 커버 도움. 이후 상승 효과 NPs 사전 설정 절제 부위 펑크나 혈관 중재로 종양 조직 도입해 냉동 절제 수행. 이 나노-냉동수술 기술은 불규칙 종양 냉동 절제 난제 극복, 냉동 절제 효과 증대, 건강 조직 손상 감소. 이 방법 미래 나노-냉동수술 연구 방향 될 수 있음. 표 4에 냉동수술용 NPs 최근 사례 하이라이트.

나노입자 PTT 및 PDT 응용

현재 나노입자(NPs) 기반 광열치료(PTT)와 광역학치료(PDT)는 종양 치료에서 강한 효능, 작은 침습, 경미한 부작용 장점 보임(그림 6)[80]. 종양 세포 직접 사멸 외 PDT와 PTT 치료로 생성된 죽은 종양 세포 파편이 잠재적 항원으로 지속적 면역 반응 유발, 광열 및 광역학 면역치료라 불림[81]. PTT 치료 개념 기반 설계 NPs는 새 유형 빛-열 변환 나노물질로 빛에너지 열에너지 변환해 암세포 사멸. 전통적 광열 변환 물질 대비 NPs 많은 장점. 첫째, NPs 입자 표면 개질로 종양 표적 집적 효과 달성, 표적 종양 농축 능력 향상[82, 83]. 둘째, NPs가 전통적 광열 물질보다 영상 능력 우수, CT, MRI, 광음향 영상으로 정확한 위치 결정[84, 85]. Pan 등이 합성한 표적 NPs가 0.2W/cm² NIR 하 PTT 수행, 종양 세포 핵 DNA 파괴와 DNA 수복 과정 억제로 종양 세포 세포 사멸 유도[86]. 표 5에 PDT와 PTT용 NPs 최근 사례 나열.

또한 일부 연구에서 나노입자 매개 PTT가 종양 다약제 내성(MDR) 역전 가능 발견. 약물 수송체 과발현, 다약제 내성 관련 단백질 1(MRP1), P-당단백질(p-gp)이 다양한 종양 MDR 원인 일반적[95]. 예: Li 등이 설계한 다기능 빛-유도 NPs가 PTT 중 MRP1 발현 억제, A549R 세포 약물 내성 역전[96]. Wang 등이 금 나노입자와 탄소 기반 나노입자 모두 PTT 중 열충격 인자 삼합체 발현 촉진으로 p-gp 생성 억제, DOX 내성 극복[97, 98]. 게다가 나노입자 매개 PTT가 종양 세포막 완전성 파괴로 화학요법 효과 증진 가능[99].

PDT는 특정 파장 여기광 활성화와 분자 산소 존재 하 종양 조직 내 광감작제(PSs) 선택적 잔류로 단일항산소 등 반응성 산소종 생성, 종양 세포 세포 사멸과 괴사 유도 치료[100]. 하지만 전통적 PS는 종양 표적성 불량, 용해도 낮음, 불안정, 내부 환경 취약[100]. 표적 분자 개질 나노입자 캐리어는 PS 안정성과 생체적합성 향상뿐만 아니라 PS 표적 세포 전달로 효능 향상, 부작용 감소[100]. 또한 금 나노로드 등 일반 나노물질 자체 우수한 PTT 효과. 예: Vankayala 등이 근적외선(915nm) 노출 금 나노로드 단일항산소 효율적 생성 유도 발견[100].

최근 상향변환(UC) 나노입자 PDT 역할 주목받음. NPs가 장파장 빛 여기 다중 단파장 변환 가능, UC가 기존 PS 의존 단파장 여기광을 조직 투과 능력 강한 근적외선으로 대체 가능[101]. 예: Li 등이 이중 대역 발광 란타나이드 나노입자 PS 캐리어 개발. 이 UC 나노입자 808nm 여기광 파장 의존해 영상 유도 PDT 달성, 영상 신호 영향 없음[102].

광치료 이용 광감작 물질 대부분 금속이므로, 금속 이온 등 무기 나노물질 설계 NPs 생체적합성 여전히 개선 필요.

NPs 매개 광치료는 종양 효과성뿐만 아니라 치료가 NPs 골격 물리적 특성만 이용하므로 NPs 내부 여유 공간 잠재력 인정받음. 따라서 NPs 종종 PDT와 PTT 다기능화. 미래 이런 NPs가 화학요법 민감하지 않은 종양 줄기세포 전용 NPs로 설계될 수 있음. 종양 줄기세포 장기 휴면, 다양한 약물 내성 분자 보유, 화학요법 등 기존 치료로 사멸 어려움, 반면 빛치료가 물리적 종양 줄기세포 살상으로 더 효과적. 미래 나노물리치료 많은 다른 기술과 결합 가능, 냉동수술 후 광열치료용 다기능 NPs 등. 다기능 NPs 매개 치료는 낮은 부작용, 강한 국소 살상력, 종양 줄기세포 살상 특성 발휘. 또한 나노물리치료 국소 살상 효과와 종양 줄기세포 효과적 살상으로 미세 전이 치료법 될 수 있음.

나노입자 방사선치료 응용

방사선치료(RT)는 선에서 발생하는 이온화 방사선으로 국소 세포 사멸시키는 종양 치료 기술로 현재 많은 원발성 및 전이성 고형 종양 효과적 치료법[103]. 실험으로 방사선치료가 종양 줄기세포 효과적 사멸 입증[104]. 하지만 방사선치료 효능 추가 향상 방법 여전히 심각한 도전. 최근 방사선치료 분야 나노입자 강한 방사선감작 능력, 방사선감작 약물 종양 표적 전달 능력, 영상 가이드 향상 능력 입증[105]. 현재 가장 인기 나노입자 고 Z(원자번호) 금속 재료 제조, 화학적 불활성, 강한 방사선 흡수 능력 특징. 광전효과, 콤프턴 효과 등 다양한 반응 생성, 광전자, 콤프턴 전자, 오제 전자 등 다양한 입자 방출. 이들 전자 종양 세포 내 유기분자나 물과 반응 대량 자유라디칼 생성, 상승 화학요법 유도[106]. 일반 화학요법-감작 NPs 현재 귀금속, 산화철, 반도체로 재료별 분류.

귀금속 NPs는 금, 은, 가돌리늄, 하프늄, 백금, 비스무트 등 고원자번호 금속 재료 제조[107]. 그중 금 나노입자 생체적합성 양호, 화학적 안정성, 상대적으로 강한 광전 흡수 계수로 가장 인기 NPs[108]. 2000년 Herold 등이 킬로볼트 X선에서 금 나노입자 화학감작 능력 발견. 현재 금 나노입자 화학감작 구체적 메커니즘 불명, 주류 견해는 고원자번호 광전 흡수 능력 의존[109]. 또한 금 나노입자 존재가 DNA 방사선 화학감작 개선, 이온화 방사선(IR) 유도 DNA 손상 증가 연구도. 동시에 금 NPs가 자유라디칼 생성 등 방사선치료 감작 메커니즘 촉매 가능[105]. 예: Liu가 AuNPs가 하이드록실 라디칼 생성과 X선, 고속 탄소 이온 세포 살상 효과 현저 증가시킴 발견[110]. 다른 귀금속 화학감작 메커니즘 가설 금 나노입자와 유사. 특히 백금 NPs 고유 성질로 항종양 효과, 화학요법과 방사선치료 동시 역할 기대. 하지만 관련 연구 보고 부족, 백금 NPs 감작 효과도 의문. 예: Charest 등이 리포좀 제형 시스플라틴이 종양 세포 백금 섭취 증가, γ선 F98 교모세포종 살상 강화 동시 가능 보고[111]. 반대로 Jawaid 등이 백금 NPs가 화학요법 중 ROS 생성과 방사선치료 효능 감소 보고[112].

산화철 나노입자(IONs), 특히 초상자성 자석 Fe₃O₄, 방사선량 증대와 MRI 영상 가능으로 영상 유도 종양 방사선치료 큰 잠재력 보임, 하지만 감작 메커니즘 아직 불명. 일부 연구 산화철 NPs 주로 펜톤 반응과 하버-바이스 반응으로 ROS 생성 촉매, 고반응성 ROS 종양 사멸[112, 113, 115]. 다른 연구 자기장 나노입자 방사선 감작과 상승 효과 의존 제안. Khoei 보고 산화철 NPs가 전립선암 세포 시험관 내 방사선감작 개선[116]. Huang 등이 가교 덱스트란 코팅 IONs(CLIONs)가 HeLa 세포와 EMT-6 생쥐 유방암 세포 내부화, 방사선치료 강화[117]. 산화철 NPs 상승 효과 명백하지만 생물학적 안전성 여전히 개선 필요. 많은 연구 산화철 NPs 생체적합성, 화학적 안정성 의문, 독성 존재[118].

반도체 NPs인 실리카 NPs도 방사선치료 상승 효과 발견. 예: Zhang 등이 유세포 분석과 MTT 실험으로 중공 실리카 NPs가 교모세포종 방사선치료 효과적 강화 발견[119]. He 등이 실리카 NPs 방사성 강화 메커니즘 보고. X선 조사 하 실리카 나노입자 미세 하이드록실 라디칼 생성, 종양 세포 효과적 사멸[120].

현재 많은 실험에서 NPs 방사선치료 감작 확인되었지만 구체적 감작 메커니즘 여전히 불명, 새 감작 NPs 개발 방해. 자유라디칼 생성 촉진 화학요법 감작 등 학설 존재. 하지만 자유라디칼 생성량, 방사선 강도, 나노입자 물리 데이터 간 정량적 관계 부족. 또한 대부분 감작 NPs 고원자번호 금속 제조. 이 금속들 인체 내 자가 대사, 생분해 어려움, 장기 축적 시 독성 생성, 방사선감작 NPs 안전한 사용 제한. 게다가 방사선치료 감작 NPs 대비 방사선치료 부작용 예방, 건강 조직 보호 NPs 연구 적음. 방사선치료 보호 NPs 연구 양 적음.

미래 신장 대사 가능, 생체대사 가능, 생체적합성, 물리화학적 안정성, 본질적 저독성 NPs 소재 탐색, 또는 체내 NPs 대사 도움 표면 개질 탐색이 감작 NPs 연구 방향 될 수 있음. 또한 방사선치료, 화학요법 동시 감작 등 다기능 NPs 연구 많지만 여전히 많은 잠재력 존재, 미래 주목 가치. 방사선치료 주변 정상 조직 보호, 방사선치료 방어력 약화 완화 보호 NPs 개발도 연구 방향 될 수 있음.

결론

낮은 치료 효과, 비효율적 표적 능력, 다양한 부작용, 잠재적 생물학적 위험은 기존 암 치료와 진단 불리한 속성. 최근 첨단 나노기술과 분자세포생물학이 암 분야 NPs 응용 촉진. 금속 NPs뿐만 아니라 많은 지질, 핵산, 실리카 NPs도 암 진단 치료에서 뚜렷한 우수성 보임. 게다가 새 세대 NPs 더 이상 단일 기능 아닌 다기능. 예: Luo 등이 설계한 PD-1 차단제 장착 금 코팅 폴리(락틱-코-글리콜산)(PLGA) NPs 약물 표적 전달뿐만 아니라 PTT 치료 매개[121]. Wang 등이 만든 (Pd@Au)/Fe₃O₄ 스피룰리나 NPs 독소루비신 탑재로 세포 실험에서 광열치료, 화학요법 약물 전달, 자기장 제어 기능 입증[122]. 다기능 나노입자 미래 연구 트렌드 될 것.

현재 대부분 나노입자 생체 내외 실험 단계 머물러. 본 리뷰 기반 다음 이유들로 NPs 임상 적용 저해 판단.

1. 주사 경로와 방법 부족

대부분 NPs 천자나 정맥 주사로 체내 주입. 혈류가 NPs 휩쓸어가 표적 영역 장기 체류 어렵게 해 종양 세포 흡수 NPs 극소수. 저농도 약물 기대 치료 효과 못 내고, 저농도 NPs도 PDT, PTT, 냉동수술, 방사선치료 물리적 살상 효과 영향. 우리 의견으론 자성 NPs 플랫폼이 해결책. 많은 체내외 실험이 3차원 자기장으로 혈류 거슬러 NPs 이동 제어 실현 가능성 입증[122, 123, 125]. 하지만 인체 자기장 간섭 해결, 혈구-NPs 충돌 영향 해결, 다수 NPs 그룹 제어 방법 아직 발견 중.

2. 체내 NPs 국소화 어려움

인체 대비 NPs 크기 너무 작음. NPs에 형광 단백질 탑재해도 기존 영상 장비(CT, X선, MRI)로 체내 NPs 실시간 위치 파악 어려움. 이 과제 해결 위해 광음향 컴퓨터 단층촬영(PACT) 해결책 가능. PACT는 높은 시공간 해상도(면내 해상도 125µm, 50µs 프레임⁻¹ 데이터 획득), 깊은 투과(생체 내 48mm 조직 투과), 해부학적 분자 대비 달성[126]. 우수 성능으로 PACT 생체 내 NPs 국소화 영상 큰 잠재력. Wu 등이 설계한 PACT 유도 마이크로로봇 시스템이 지름 50µm NPs 체내 제어 추진과 장기 화물 유지 달성[127]. 현재 PACT 해상도와 깊은 투과 여전히 부족하지만 기존 영상 장비(CT, X선, MRI) 대비 NPs 영상 위치 결정 우수.

3. 인체 내 분해 어려움

NPs가 고생체안전성 물질로 만들어져도 장기간 체내 잔류, 분해 배출 안 되면 간, 신장 등 장기 손상 위험. 근적외선 조사 후 분해되는 물질로 NPs 제조가 해결책. 최근 이런 물질로 제조된 NPs 증가. 이런 NPs는 PTT 매개하며 약물 탑재, NPs 분해 생성 물질 인체 신속 대사. 또한 더 생체적합성, 분해 가능 물질로 나노입자 제조도 해결책. 예: 키토산 표면 양전하, 결장균총 분해 가능, 특정 조직 상호작용 용이, 체내 대사 가능. 키토산 생체적합성, 분해성 적정 약물 농도에서 무독성 입증[128].

4. 단핵구 식세포 시스템(MPS) 회피 어려움

생체액에서 NPs 단백질 흡착해 '단백질 코로나' 층 형성, 넓은 의미에서 NPs 생물학적 정체성 부여, 생물학적 특성 변화, MPS 특히 대식세포 NPs 섭취 유도[129]. MPS 섭취 회피 위해 폴리에테르, 폴리베타인(PB), 폴리올 등 다양한 고분자 코팅 NPs 커버 연구. 예: 폴리글리세롤 그라프팅 NPs 단백질 흡착 감소로 대식세포 섭취 회피[130]. 또한 종양 관련 대식세포(TAM) M1, M2 두 유형. M1 대식세포 종양 성장 억제, M2 대식세포 종양 성장 촉진. 따라서 더 이상 대식세포 회피 아닌 대식세포 표적 NPs 설계, 대식세포 기능 조절, 대식세포 새 약물 캐리어로 활용 항종양 효과 발휘 새 해결책 가능. 현재 이런 NPs 일반 설계 전략: 대식세포 모집 억제, TAM 고갈, TAM 재프로그래밍, CD47-SIRPα 경로 차단[131]. 그중 재프로그래밍 또는 CD47-SIRPα 경로 차단 설계 개념 따라 M2 대식세포 M1형으로 재분극 NPs가 체내 실험서 돌파구 마련[132].

위 어려움 고려 및 선진 연구 참조해 새 가능한 NPs 설계 고안. NPs 골격 열분해 물질(스피룰리나, 엑소좀 등)로 제작. 광열 물질(Au, Pd 등) 무전해 도금으로 NPs 골격 증착. 초상자성 산화철 솔-겔법으로 NPs 표면 적재. 적합 고분자(폴리베타인, 폴리글리세롤 등)로 NPs 코팅. 약물(독소루비신 등) NPs 탑재. 이후 PACT 가이드로 NPs 종양 공급 혈관 상류 주입, 종양 NIR 조사. 동시에 3차원 자기장 제어로 종양 부위 NPs 최대 축적. 이 설계로 다수 NPs 종양 부위 축적해 약물 농도와 PTT 효과 보장. 동시에 대부분 NPs 종양 부위 분해, 소수 NPs만 체내 순환.

현재 NPs 주체 항종양 치료 여전히 탐색 단계, 관련 기술과 장비 발명 필요, 단기간 임상 사용 어려움. 하지만 NPs 많은 실제 기술 기능이나 구조 일부 변화 가능. 실제 기술 업그레이드 임상 빠른 적용 기대, 결과적으로 종양 진단 치료 업그레이드 기여. 예: NPs가 이온과 전도성 고분자 상호작용 기반 전기화학 장치 개발 도움, 유기 전기화학 트랜지스터(OFETs), 전해질 게이트 전계효과 트랜지스터(FETs), 핀 전계효과 트랜지스터(FinFETs), 터널 전계효과 트랜지스터(TFETs), 전기화학 랩온칩(LOCs)[133]. 이 전기화학 장치들 다양한 종양 검사 진단 장비 널리 사용. NPs 활용 장비 정확도 향상, 검출 시간 단축 도움. 많은 연구 NPs로 업그레이드된 전자부품 의료장비 임상 적용 입증[133, 134, 136].

위 증거 기반 미래 NPs 연구는 NPs 자체뿐만 아니라 실현 가능한 투여 및 효능 평가 플랫폼 고려 필요. 플랫폼은 NPs 면역독성, 장기 독성, 신경독성 모니터링 능력 필요. 나노기술 발전으로 이 문제들 해결되면 NPs 이상적 암 치료 진단 업그레이드 접근법 될 것.