니코틴 패치

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배경

니코틴 패치는 니코틴을 피부를 통해 혈류로 전달하도록 설계된 장치입니다. 금연을 시도할 때 흡연자가 경험하는 니코틴에 대한 갈망을 예방하는 데 사용됩니다. 일반적으로 경피 패치로 알려진 이러한 유형의 약물 전달 장치는 폐쇄 백층과 피부에 부착되는 투과성 접착층 사이에 끼워진 약물 저장소로 구성됩니다. 약물은 저장소에서 천천히 침출되어 피부를 통해 이동한 다음 혈류로 이동합니다. 피부는 대부분의 화학 물질을 신체 밖으로 내보내도록 되어 있기 때문에 특정 약물만이 이러한 방식으로 전달될 수 있는 적절한 화학적 특성을 가지고 있습니다. 약물 분자는 피부의 여러 층에 침투할 수 있을 만큼 작아야 합니다. 또한 피부에 자극이 없고 융점이 낮아 액체 형태로 혼합될 수 있어야 합니다.

원래 약물의 경피 전달은 국소 적용 크림이나 로션으로 제형화되어야 했습니다. 이러한 비히클은 지저분한 경향이 있고, 일정한 양으로 투여하기 어렵고, 흡수율을 예측할 수 없습니다. 이러한 문제를 극복하기 위해 연구자들은 약물을 붕대 접착제에 혼합하여 정확한 용량을 전달하는 방법을 개발했습니다. 이 패치의 초기 버전은 알려진 양의 약물을 주어진 시간 동안 피부의 특정 영역에 성공적으로 가져왔습니다. 그러나 약물이 방출되는 속도를 제어할 수는 없었습니다. 1950년대에는 약물의 확산 속도를 제어하는 ​​데 사용할 수 있는 막을 만드는 기술이 개발되었습니다. 1960년대 후반과 1970년대에 Alza Corporation이 개척한 발전으로 이러한 막에 약물이 포함될 수 있었습니다. 따라서 현대적인 제어 릴리스 패치가 탄생했습니다. 경표피 패치는 다양한 약물을 정확한 양으로 피부에 장기간 전달하기 위해 개발되었습니다. 1996년 초 FDA는 처방 없이 판매할 수 있도록 니코틴이 포함된 패치를 승인했습니다. 이 새로운 OTC(일반의약품) 규정에 따라 마케팅된 첫 번째 브랜드는 Johnson &Johnson의 Nicotrol®이었습니다.

원자재

니코틴

화학 니코틴은 담배의 중독성 성분입니다. 신체는 신체적, 심리적인 니코틴에 대한 갈망을 발달시킵니다. 패치는 흡연자가 금연을 시도하는 동안 이러한 갈망을 충족시키는 데 도움이 됩니다. 니코틴은 피부에 쉽게 침투하는 것으로 알려진 액체이기 때문에 경피 전달에 매우 적합합니다. 실제로, 담배 노동자가 생담배 잎을 취급한 결과 니코틴 과다 복용으로 고통받는 문서화된 사례가 있습니다. 이는 녹색 담배 질병으로 알려진 상태입니다. 패치 유형에 따라 사용되는 니코틴 화합물의 양은 5%에서 50% 사이입니다. 이 약물은 순수한 형태로 사용되거나 염산염, 이염산염, 황산염, 주석산염, 비타르타르산염, 염화아연 및 살리실산염과 같은 다른 화학 물질과 결합하여 유도체를 형성할 수 있습니다.

이러한 화학 물질로 패치를 준비할 때 두 가지 주요 우려 사항이 있습니다. 첫 번째는 용량입니다. 너무 높은 용량은 불규칙한 심장 박동, 두근거림, 메스꺼움, 구토, 현기증 또는 쇠약을 유발할 수 있기 때문입니다. 실제로 니코틴 60mg(한 번에 담배 60개비를 피우는 것과 맞먹는 양)은 치사량으로 간주됩니다. 따라서 패치가 규정된 양을 전달하도록 보정하는 것이 중요합니다. 두 번째 고려 사항은 니코틴의 용매 특성과 관련이 있습니다. 이 약물은 패치 구성 요소를 만드는 데 사용되는 많은 물질을 공격하거나 용해합니다. 예를 들어, 많은 접착제는 니코틴에 노출되면 끈끈해지고 점착성이 느슨해집니다. 또는 약물이 너무 많이 쌓여 피부에 부착될 때 허용할 수 없을 정도로 많은 양의 니코틴이 방출될 수 있습니다. 니코틴과 접촉하는 모든 패치 재료의 호환성은 주의 깊게 평가되어야 합니다.

배송 차량

패치 자체는 직경이 약 1인치(2.5cm) 이하인 작은 디스크로 여러 가지 구성으로 조립할 수 있습니다. 한 가지 유형의 패치는 약물을 포함하고 약물 전달 속도를 제어하기 위해 선택적으로 투과성인 막으로 덮인 플라스틱 챔버로 구성됩니다. 이 캐리어 층은 폴리염화비닐, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리에스테르, 폴리올레핀 및 폴리카보네이트를 비롯한 다양한 플라스틱으로 만들 수 있습니다. 대안적으로, 캐리어는 모노리스 유형으로도 알려진 매트릭스 유형일 수 있다. 이 구성에서 약물은 담체의 고체 플라스틱 매트릭스에 분산되거나 현탁됩니다. 또 다른 패치 디자인에서 약물은 접착제와 직접 혼합되어 플라스틱 지지층에 적용됩니다. 어떤 패치 디자인을 사용하든 디스크는 제어된 속도로 약물을 전달해야 합니다. 또한 장치가 부러지거나 찢어지지 않고 피부에 바르고 제거할 수 있을 만큼 충분히 유연한 플라스틱 재료로 만드는 것이 중요합니다.

백킹 레이어

모든 패치 구성에는 약물이 투과되지 않는 폐쇄형 지지층이 있습니다. 이것은 일반적으로 차단 특성을 높이고 약물 누출을 방지하기 위해 금속 호일로 적층된 플라스틱 시트입니다.

접착제

패치를 피부에 부착하는 데 사용되는 접착제는 매우 중요합니다. 아크릴레이트 에스테르/비닐 피롤리돈 공중합체, 디메틸 실리콘 중합체 및 아크릴레이트 중합체와 같은 의료용 감압 접착제가 많이 있습니다. 후자는 주로 낮은 수준의 알레르기 때문에 의료용 접착제 시장을 지배합니다. 패치 접착제는 피부에 자극이 없을 뿐만 아니라 피부가 땀을 흘려도 계속 접착되도록 내수성이 좋아야 합니다. 그것은 피부에서 접착제를 깨끗하게 제거할 수 있을 만큼 충분히 높은 응집력을 가져야 하며, 결합을 잃지 않고 과도한 피부 자극 없이 피부 움직임을 수용할 수 있는 특성을 가져야 합니다. 위에서 설명한 대로 니코틴과 장기간 접촉한 후에도 접착제가 분해되지 않도록 주의해야 합니다.

기타 성분

안료, 염료, 불활성 충전제 및 가공 보조제와 같은 다른 성분이 약물과 혼합될 수 있습니다. 특정 유형의 패치에는 약물 침투를 개선하기 위한 침투 증강제가 포함되어 있습니다. 예를 들어, 한 경피 패치 제조업체는 피부 침투를 향상시키기 위해 낮은 수준의 알코올을 포함합니다. 일부 니코틴 패치에는 니코틴의 경피 전달과 관련된 가려움증을 치료하기 위한 항소양제(가려움증)가 포함되어 있습니다. 이러한 항소양제는 비사보롤, 카모마일 오일, 카마줄렌, 알란토인, D-판테놀, 글리시레텐산, 코르티코스테로이드 및 항히스타민제로 구성된 군에서 선택됩니다.

제조
프로세스

캐리어 준비

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1 정확한 제조 공정은 구성되는 패치의 유형에 따라 다릅니다. 일반적으로 패치 멤브레인은 일련의 균일한 확산 기공을 생성하도록 설계된 여러 기술 중 하나로 만들어집니다. 예를 들어, 폴리머 침전 방법에서 폴리머 필름은 용매-물 혼합물을 포함하는 스틸 벨트에 주조됩니다. 폴리머 필름이 굳어지면서 용매가 증발하고 수많은 작은 구멍이 생성됩니다. 다공성 멤브레인은 고분자의 얇은 용융 필름을 늘려서 만들 수도 있습니다. 필름이 균일하게 늘어나면서 작은 기공이 형성됩니다. 이 방법은 일반적으로 폴리프로필렌 필름. 폴리카보네이트 필름은 특정 형태의 핵 입자에 노출되면 천공될 수 있습니다. 과정에 관계없이 목표는 약물이 확산될 수 있는 다수의 미세한 채널이 있는 얇은 플라스틱 막을 만드는 것입니다. 이 멤브레인은 후속 작업에서 약물이 들어 있는 플라스틱 하우징에 부착될 수 있습니다.

2 매트릭스형과 혼합접착제와 같이 패치재에 약물을 섞는 시스템에서는 그 과정이 다소 다르다. 혼합물은 Hockenmeyer 믹서로 알려진 특별한 유형의 믹서에서 준비됩니다. 접착제를 먼저 첨가하고 미리 정해진 시간 동안 고속으로 사전 혼합합니다. 다음으로, 점도 조절제와 같은 다른 첨가제를 첨가할 수 있으며, 추가 혼합이 일어난다. 그런 다음 약물 성분을 천천히 첨가하고 혼합 속도를 높입니다. 이 시점에서 pH 또는 점도의 최종 조정이 이루어질 수 있습니다.

가공 및 포장

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3 최종 처리는 운송업체 유형에 따라 다릅니다. 저장소 유형 패치는 약물 혼합물로 채워야 합니다. 위에서 설명한 약물 접착 매트릭스는 실리콘 처리된 폴리에스터 필름에 코팅됩니다. 실리콘은 패치를 쉽게 제거하여 접착층을 노출시킬 수 있도록 합니다. 완성된 패치는 오븐에서 건조되어 용매를 제거한 다음 캐리어 또는 지지대에 적층됩니다. 이 백킹 스트립은 다이 커팅으로 추가 처리된 다음 완제품으로 포장될 수 있습니다.

품질 관리

모든 약물은 올바르게 합성되고 화학적으로 순수한지 확인하기 위해 엄격한 테스트를 거쳐야 합니다. 경피 패치를 통해 전달되는 약물의 경우 제품의 투여량을 결정하기 위해 추가 테스트가 필요합니다. 이 비율은 측정된 선량이 프란츠형 확산 세포로 알려진 작은 용기를 가로질러 뻗어 있는 절제된 복부 피부 샘플에 적용되는 방법으로 정량화할 수 있습니다. 피부 시료를 통해 세포로 확산되는 약물의 양은 고성능 액체 크로마토그래피와 같은 다양한 분석 기술로 측정할 수 있습니다. 이 값은 실제 제품 사용 중에 전달되는 약물의 양을 결정하는 것과 관련될 수 있습니다.

패치가 피부에 제대로 부착되었는지 확인하기 위해 다른 주요 테스트가 수행됩니다. 피부는 끊임없이 팽창하고 수축하는 매우 불안정한 표면입니다. 일반적으로 접착제의 강도는 제품을 강판에 도포하여 평가합니다. 그러나 이 방법은 의료용 접착제에는 효과적이지 않습니다. 이러한 접착제는 금속에 접착하는 것과는 매우 다르게 피부에 접착되기 때문입니다. 이 문제를 극복하기 위해 연구자들은 껍질 접착 연구를 위해 콜라겐 필름(피부 단백질 물질)을 사용합니다. 접착제 자체는 너무 쉽게 젖지 않도록 평가할 수 있습니다. 이것은 접착제에 떨어지는 물방울의 접촉각을 측정하여 수행됩니다. 물방울이 접착제를 적시지 않아야 하며 각도는 24시간 동안 유지되어야 합니다. 정적 전단 및 Polyken 점착 테스트를 포함하여 접착제에 대한 다른 테스트 배터리가 있습니다. 또한 이러한 접착제는 눈 자극 테스트 및 알레르기 반응 검사와 같은 특정 안전 테스트가 필요한 의료 기기에 대한 정부 규정에 해당한다는 점에 유의해야 합니다.

미래

니코틴 및 기타 약물을 경피적으로 전달하는 과학은 여전히 ​​발전하고 있습니다. 현재 기술은 최대 16시간 동안만 투여할 수 있으며 이는 개선될 예정입니다. 또한 니코틴의 용제 효과에 더 취약한 멤브레인 재료와 접착제를 만들기 위한 개선의 기회가 있습니다. 또한 소비자에게 더 많은 이점을 제공하는 개선된 배송 시스템을 개발해야 합니다. 실제로 Cygnus Corporation은 용량 조절이 가능한 패치를 개발 중이므로 사용자의 요구 사항에 따라 니코틴 양을 변경할 수 있습니다. 처방 없이 이러한 약물을 판매하는 최근 승인은 시장 활동을 증가시키고 이러한 영역의 많은 부분에서 개선을 가져올 것으로 예상됩니다.