나노입자 관련 치료의 새로운 분야

초록

지난 10년 동안 암 치료를 위한 나노입자 기반 약물 전달 시스템의 개발이 시도되었습니다. EPR(Enhanced Permeability and Retention) 효과는 나노약물을 종양 조직에 수동적으로 전달하는 주요 메커니즘입니다. 그러나, 최근의 체계적인 검토는 이러한 연구의 제한된 성공을 보여주었으며, 단핵 식세포 시스템(MPS)에 의한 나노입자의 제거가 주요 장애물이었습니다. 여기에서 우리는 나노기술자들이 암 이외의 치료 표적을 목표로 연구 초점을 재고해야 한다고 제안합니다. 능동 표적 또는 MPS 회피 시스템과 같이 EPR에 의존하지 않는(또는 덜) 질병에 대한 치료를 고려해야 합니다. 예를 들어, 정맥 주사를 통한 약물의 전신 전달은 패혈증, 다기관 부전, 대사 장애, 혈액 질환, 면역 및 자가 면역 질환 등을 치료하는 데 사용할 수 있습니다. 폐, 직장, 방광과 같은 기관에 나노 약물의 국소 전달 MPS를 통한 더 적은 제거로 국소 약물 농도를 향상시킬 수 있습니다. 이식 환경에서 생체 외 장기 관류는 MPS가 없는 상태에서 고립된 장기의 손상을 복구하는 새로운 경로를 제공합니다. 유사한 개념에 기초하여 생체 내 폐 관류 기술 및 기타 고립된 장기 관류를 사용한 화학 요법은 암 치료의 기회를 제공합니다.

<섹션 데이터-제목="배경">

배경

지난 10년 동안 나노입자 관련 약물 전달 연구의 폭발적 증가는 유전자 치료 및 인간 배아 줄기 세포 기반 치료 연구의 폭발적 증가를 능가했습니다. 유전자 치료 및 배아줄기세포 연구와 마찬가지로 나노입자 연구의 주요 초점은 암 치료제와 다른 질병에 대한 낙관론입니다. EPR(Enhanced Permeability and Retention) 효과는 암에서 나노입자 관련 치료의 주요 메커니즘으로 간주됩니다[1]. 그러나 Wilhelm et al. 이 메커니즘의 효율성에 대한 날카로운 책망 역할을합니다. 이 메타 분석은 지난 10년 동안 나노 입자 연구를 조사하고 나노 입자의 주입된 용량의 중앙값 0.7%만이 수동적으로 표적 종양에 도달했음을 보여줍니다. 이 비율은 인간의 등가 용량으로 변환한 후 상당한 약리학적 효과를 갖기에는 너무 낮은 비율입니다[2] . 실제로, 이는 식품의약국[3]에 의해 시장에 승인된 나노입자 치료제가 상대적으로 적음에 의해 반영됩니다. 더욱이, Abraxane 및 Doxil과 같이 잘 알려진 승인된 나노요법은 개선된 치료 지수 또는 진단을 제공하지 않습니다. 오히려, 그들은 "네이키드" 약물 형태에 비해 독성학적 프로파일을 개선했습니다[2, 4]. Wilhelm 등의 선량 측정 분석 종양에 대한 나노입자 치료의 번역은 기본적인 나노입자 상호작용에 대한 더 많은 이해가 필요함을 보여주고 제안된 30년 연구 계획[2]은 나노입자 관련 치료 연구의 방향을 재고할 필요가 있음을 나타냅니다.

특정 유형의 암세포를 특이적으로 표적으로 하는 펩타이드, 항체 또는 기타 유형의 리간드를 사용한 활성 표적 전략과 같이 기초적인 나노기술에 대한 이해를 향상시킬 수 있는 메커니즘 및 방법론을 체계적으로 탐구하는 것을 목표로 하는 장기 계획, 새로운 길 잠재적인 나노 입자 관련 치료법을 임상 실습으로 번역하는 것이 필요합니다. 우리는 나노입자 전달의 한계를 치료적 이점으로 전환하기 위해 "상자 밖에서" 생각해야 합니다. 암 이외의 치료 표적을 목표로 하고; 패혈증, 장기부전, 대사 장애, 혈액 질환, 면역 및 자가면역 질환에 대한 치료제의 전신 전달을 개발합니다. 생체 내(신체 내부) 또는 생체 외(신체 외부) 중 하나를 표적 기관으로 국소 전달하는 나노입자 요법을 개발합니다(그림 1).

<그림>

나노 입자 관련 치료법을 위한 새로운 길. 임상 상황을 위한 나노약물 제형의 잠재적 적용은 수동 강화 투과성 및 체류(EPR) 효과에 덜 의존

나노입자 전달의 한계를 치료적 이점으로 전환

비효율적인 전달 및 이에 따른 나노요법의 번역의 주요 원인은 단핵 식세포 시스템(MPS)에 의해 대다수의 나노입자가 포획되기 때문입니다. MPS는 주로 간, 비장, 폐에 위치한 단핵구와 대식세포로 구성되며, 나노미터 크기의 입자를 선택적으로 포획하여 항상성과 미생물 면역을 조절합니다. 나노 입자는 이러한 세포 집단에 효율적으로 격리되고 나노 입자 크기, 모양 및 표면 변형에 따라 다양한 비율로 이러한 기관에 축적됩니다. 예를 들어 정전기가 아닌 입체적으로 입자를 안정화하고[5], "자체" 구성요소를 나노입자 표면에 접합하고[6], 나노입자를 적혈구 또는 적혈구에서 추출한 세포막으로 코팅하는 등 이러한 문제를 극복하기 위한 시도가 있었습니다. 백혈구[7]. 이러한 발전에도 불구하고 나노 입자와 세포 사이의 정확한 화학적 상호 작용 및 MPS의 기관 구조에 대한 이해가 부족합니다.

그러나 간, 비장, 폐와 같은 MPS의 주요 장기에 영향을 미치는 질병으로 치료 목표를 재조정한다면 이러한 장기에 나노 입자가 축적되어 나노 입자 결합 약물의 전달 및 치료 효능이 향상될 수 있습니다. 세포 특이적 표적화 전략을 사용하는 나노의학에 의한 간 염증 및 섬유증의 치료적 치료가 제안되었다[8]. 또한, 세포에 들어갈 필요가 없는 약물이나 여러 세포 유형에 광범위한 영향을 미치는 약물의 경우 농축 조직 농도가 도움이 될 수 있습니다. 따라서 간염, 간암, 지방간 또는 백혈병, 림프종 또는 AIDS로 인한 비장 비대와 같은 간 및 비장의 다른 질병도 나노 의학의 표적이 될 수 있습니다. MPS의 세포에 영향을 미치는 매력적인 질병 그룹은 유전적으로 유전되고 심각한 리소좀 축적 질병과 글리코겐 축적 질병으로, 제약 회사의 매력적인 표적이 될 수 있습니다. 이들은 희귀 질병이고 치료가 수익성 있는 희귀 의약품 상태를 얻을 수 있기 때문입니다.

목표 변경:전신 질환에 대한 나노입자 요법의 적용

나노입자 임상 시험에 대한 체계적인 검토는 대부분의 생체의학 나노입자 연구 및 개념적 사고가 종양 치료의 맥락에서 일어난다는 것을 보여줍니다[9]. 종양의 효과적인 치료는 MPS에 의해 심각하게 방해받는 종양 조직에서 나노입자에 의해 운반되는 약물의 장기간 보유를 필요로 합니다. 나노기술자들은 암에 초점을 맞추는 대신 임상의와 협력하여 EPR에 의존하지 않는 전신 질환을 표적으로 하는 새로운 치료법을 개발해야 합니다.

많은 전염병, 바이러스, 박테리아 및 곰팡이 감염은 전신적입니다. 항생제, 항바이러스제, 항진균제를 사용할 수 있지만 전신 염증 반응, 패혈성 쇼크 및 다기관 기능 장애 증후군은 생명을 위협합니다. 다기관 기능 장애 증후군은 외상, 화상, 출혈성 쇼크/소생술, 대수술 등에 의해서도 유발될 수 있습니다. 생명 유지 외에 특별한 임상 치료법은 없습니다. 실험적으로 많은 약물이 동물 모델에서 효과적인 것으로 밝혀졌습니다. 그러나 임상적으로 이용 가능하게 하려면 약물 전달을 개선하기 위한 나노기술이 필요합니다. 소수성 약물에 대한 정맥 주사 가능한 제형을 만들기 위한 시도가 착수되었습니다[10, 11]. 금 나노입자는 톨 유사 수용체를 표적으로 하거나 과도한 염증 반응의 세포내 신호 전달 경로를 차단하는 펩티드 약물을 전달하기 위한 담체로 사용되어 왔다[12, 13]. 나노입자 기반 치료는 이 연구 분야에서 새로운 길을 열 수 있습니다.

다른 전신 질환도 나노입자 관련 치료법의 도움을 받을 수 있습니다. 나노입자 기반 항당뇨병 약물 전달이 개발되었습니다[14]. 기능화된 나노입자는 통풍 치료에 고려되었습니다[15]. 고콜레스테롤혈증과 같은 다른 대사 장애도 나노의학의 도움을 받을 수 있습니다.

혈액학에서 나노기술은 약물 유출을 차단함으로써 백혈병의 다중 약물 내성에 대응할 수 있습니다[16]. 금 나노입자는 항백혈병 약물의 나노운반체로 사용되어 왔다[17]. 나노 입자는 혈액 응고 장애를 치료하기 위해 응고 촉진 인자 또는 응고 개시 인자를 전달하도록 조작될 수 있습니다. 그들은 또한 항응고제 또는 항응고제를 운반하도록 설계될 수 있습니다[18, 19]. 나노입자 기반 혈전 용해제는 혈전 제거를 개선할 수 있습니다[16].

나노입자는 면역 및 자가면역 장애의 치료에도 사용할 수 있습니다. MPS 세포에 의한 나노입자의 포획은 대식세포, 수지상 세포 및 호중구와 같은 선천 면역 세포에 대한 표적화 전략으로 이용되어 염증성 장 질환, 건선 및 류마티스 관절염과 같은 염증성 질환 및 자가면역 장애를 치료할 수 있다[20, 21]. 알레르기 항원 특이 면역 요법은 알레르기 천식 및 비결막염에 대한 원인 지향적 치료법입니다. 알레르겐 또는 DNA 백신을 나노구조로 캡슐화하면 분해를 줄이고 국소 농도와 표적 전달을 향상시키며 항체에 의한 알레르겐 인식을 방지할 수 있습니다[22]. 합성 나노입자는 백신 설계 및 개발에서 중요한 역할을 합니다[23].

많은 전신 질환의 경우 여러 장기 시스템과 여러 세포 유형이 관련됩니다. 예를 들어, 과도한 염증 반응과 다양한 유형의 세포 사멸이 많은 전신 질환에서 나타납니다. 여러 세포 유형에 유익한 효과가 있는 광범위한 치료제를 사용하는 것이 유리할 수 있습니다. 이러한 맥락에서 나노 입자는 소수성 약물의 용해도를 높이고 펩티드 약물을 세포로 전달하며 약물의 독성을 줄이고 약물의 유지를 연장하는 전달 플랫폼으로 활용됩니다. 더욱이, 나노입자는 치료 효과를 향상시키기 위해 기능화될 수 있다[21].

생체 내 표적 장기에 나노입자 요법의 국소 전달

신체의 특정 부위에 약물을 전달한다는 개념은 새로운 아이디어가 아닙니다. 안구 내 점안액과 점안액, 피부 패치, 에어로졸화된 약물의 흡입은 모두 치료 영역에서 더 높은 약물 농도를 달성하는 데 사용됩니다. 그러나 나노기술을 적용하여 지역 전달을 향상시키는 방법에 대해서는 더 많은 고려가 필요합니다. 나노기술은 생체 내 국소 약물 전달을 추가로 수정하고 향상시키는 데 사용될 수 있습니다[16]. 예를 들어, 소수성 화합물인 PP2(Src protein tyrosine kinase inhibitor)는 자가 조립 펩타이드와 아미노산을 사용하여 나노제형에 통합되어 기관 내 전달을 향상시키고 급성 폐 손상을 줄입니다[10].

폐 외에도 위, 직장 및 방광은 국소 약물 전달의 비교적 쉬운 표적입니다. 비위관 또는 위루관을 통한 위 접근은 영양 지원 및 약물 전달 경로를 제공합니다[24]. 관장은 염증성 장 질환, 궤양성 대장염 및 기타 질병의 치료를 위해 직장에 약물을 국소 투여하는 데 사용되어 왔으며 약물이 전체 위장관을 통과하는 것을 방지합니다[25]. 약물의 방광 내 점적은 표재성 방광암[26], 통증성 방광 증후군 및 재발성 요로 감염[27] 및 기타 질병을 치료하는 데 사용되었습니다. 이러한 기술을 통해 나노입자 기반 약물을 전달할 수 있습니다.

최소 침습 수술의 발달로 더 많은 내부 장기에 국소 치료가 가능합니다. 예를 들어, 관절 내 투여 후 염증이 있는 관절에 침투 및/또는 유지하는 나노입자의 능력은 잠재적인 독성 약물에 대한 전신 노출을 감소시키면서 류마티스 관절염 치료를 개선하는 데 유익했습니다[28]. 나노 입자는 감각신경성 난청 치료를 위해 개발된 원형 창 막을 통해 생체 물질을 안정화하고 내이로 전달할 수 있습니다[29].

표적 장기에 대한 나노입자 치료의 국소 전달

폐 이식에서 생체 외 폐 관류(EVLP) 시스템의 개발은 기증자 폐의 기능을 평가할 수 있는 기회를 제공합니다. 저온에서 보존된 기증자 폐는 점차 체온으로 가온되고, 환기되고, 기능 평가를 위해 관류됩니다. 이는 만족스러운 품질의 폐 이식 횟수를 증가시켰습니다[30]. 또한 EVLP 기술은 장기 복구를 위한 플랫폼을 제공합니다[31]. 약물, 항염증 인터루킨-10 유전자 요법, 항생제 및 중간엽 기질 세포를 포함한 여러 치료제가 EVLP에서 효능에 대해 테스트되었습니다[32,33,34,35]. EVLP는 나노입자 관련 치료의 효과적인 전달에 이상적입니다. 고립 된 폐에서 치료제의 용량을 크게 줄일 수 있습니다. 간, 비장 및 신장이 없는 경우 이러한 기관을 통한 나노입자 손실이 제거됩니다. EVLP를 플랫폼으로 사용하여 환자의 위험 없이 치료 효과를 테스트할 수 있습니다. 임상 기준을 충족하는 기증자 폐만 이식에 사용됩니다. 또한, 생체 외 장기 관류에 대한 파일럿 연구는 현재 신장 [36], 심장 [37] 및 간 [38] 이식에 대해 개발 중입니다. 그러한 전략의 가능한 성공에 대한 일부 초기 증거는 생체 외 관류 동안 작은 간섭 RNA 나노입자가 인간 동맥 동종이식편에 전달되었고 면역결핍 마우스 숙주에 이식되었을 때 MHC 클래스 II를 성공적으로 녹다운시킨 최근 연구에서 나왔습니다[39]. 또한 생체 외 기관 관류는 단순화된 환경에서 특정 기관 내에서 나노 물질이 처리되는 방법을 연구하는 모델로 사용할 수 있습니다. 이것은 생체 내 나노 입자 기반 치료제의 약력학을 이해하고 약물 전달을 더욱 개선하는 데 도움이 될 것입니다. 생체 외 장기 관류 시스템은 환자에게 사용되기 전에 인간 장기에 대한 치료제의 효과를 테스트할 수 있는 독특한 기회를 제공합니다. 이러한 치료법은 침습적이고 기술적으로 까다롭습니다. 따라서 나노 과학자와 외과 팀 간의 협력이 적극 권장됩니다. 학제간 접근 방식은 나노기술 연구와 장기 이식 연구를 변화시킬 것입니다.

생체 내 표적 장기에 나노입자 요법의 국소 전달 - 암으로 돌아가기

최근 EVLP의 성공을 기반으로 생체 내 폐 관류 시스템이 개발되었습니다. 더 크고 감지 가능한 종양을 제거한 후 고용량 화학 요법 약물이 이 관류 시스템을 통해 폐에만 전달되어 다른 장기에서 폐로 이동한 전이성 세포를 치료하여 다른 장기에 대한 화학 요법 약물의 전신 부작용을 방지합니다[40]. 이 시스템을 사용하여 나노입자 기반 항암 요법을 전달하여 간, 비장 및 신장에 대한 나노입자 용량 손실을 피하면서 폐에 대한 화학요법의 독성을 더욱 감소시킬 수 있습니다.

참고로 흑색종에 대한 단독 사지 주입 화학요법[41]과 간 전이가 있는 암 환자를 위한 단독 간 관류가 개발되었다[42, 43]. 이러한 절차에는 위험이 따릅니다. 프로토콜은 복잡하고 잘 훈련된 외과 팀과 전문 장비가 필요합니다. 그러나 이러한 시스템이 약물 전달을 성공적으로 분리하여 MPS를 회피함에 따라 이러한 시스템은 나노입자의 기본 탐색 방법과 클리닉으로의 즉각적인 번역 경로를 나타냅니다. 생체 내 또는 생체 외에서 이러한 국소 전달 전략은 또한 일반적으로 나노 입자의 전신 전달과 관련된 독성을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다[44]. 많은 종양 세포 전이가 여러 기관에 영향을 미칠 수 있음을 지적해야 합니다. 능동 표적은 특히 전이성 종양이 너무 작아 아직 감지할 수 없을 때 이러한 조건에서 더 나은 옵션입니다.

요약하면 Wilhelm et al. 기초 연구에 다시 전념하는 것은 의심할 여지 없이 미래에 엄청난 긍정적인 발전으로 이어질 것입니다. 그러나 열정을 가지고 한 발 물러서는 것은 결코 아니며, 새로운 기술을 통한 번역에 대한 보다 직접적인 경로가 있을 때 번역 경로와 기본 경로를 동시에 추구하는 것이 가장 중요합니다.

약어

EPR:: 향상된 투과성 및 유지력
EVLP:: 생체 외 폐 관류
MPS:: 단핵 식세포 시스템

감지 애플리케이션을 위한 천공된 직사각형 공진기를 사용한 쿼드 밴드 테라헤르츠 메타물질 흡수체의 설계 졸-겔 공정을 통해 합성된 Pr-도핑된 페로브스카이트 망간석 La0.67Ca0.33MnO3 나노입자의 미세구조, 자기 및 광학적 특성

나노물질