나노물질 제조의 최근 상태와 신경 질환 관리에서 나노물질의 잠재적 응용

검토

배경

나노물질(NM)은 1~100nm 범위의 일반적인 크기를 갖는 물질로 표현됩니다. 기본적으로 이들은 복합 기반(NM을 다른 NM과 결합하거나 더 큰 벌크 유형 재료와 결합), 덴드리머 기반(분지 단위로 구성된 나노 크기 폴리머), 탄소 기반(풀러렌, 나노튜브) 및 금속 기반(양자 점, 나노은, 나노금 및 금속 산화물, 즉 산화세륨, 산화티타늄, 산화철 및 산화아연) 재료. 이 최첨단 세기에 원하는 입자 크기와 모양을 가진 이러한 나노 입자(NP)를 하나씩 또는 클러스터로 제작하여 약물 유전자 전달, 질병 관리, 의약품, 화장품, 식품, 광자 결정, 코팅, 페인트, 촉매 작용, 생물 정화, 재료 과학, 식물 성장 및/또는 이들의 생산 및 보호 [1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12].

상업 및 산업 수준에서 NM의 사용이 상당히 증가했습니다(예:약 3000톤의 TiO₂). 연간 나노입자가 생산되고[13], 50% 이상이 자외선 차단제와 같은 퍼스널케어 제품에 사용되었습니다[14]. 마찬가지로 은과 금 나노입자는 의학, 질병 진단, 센서 기술, 생물학적 평준화, 의약품 및 기타 많은 생물 의학 응용 분야에서 광범위하게 사용되었습니다[2, 11, 15, 16, 17, 18]. 자기 특성에 따라 철 및 산화철 나노입자는 암 치료, 약물 전달, MRI, 촉매 작용 및 음용수 시스템에서 살충제 제거에 널리 사용되었습니다[11]. 백금 NP는 항산화제 및 촉매로 사용되는 반면[10, 19], 팔라듐 NP는 촉매 및 암 치료에 널리 적용됩니다[10].

최근 몇 년 동안 이러한 NM은 나노 의약으로 사용되고 있으며 전 세계적으로 수많은 신경 장애의 진단 및 치료에 중요한 역할을 합니다. 따라서 나노의학은 조작된 NM이 신경 장애를 비롯한 여러 질병의 감지, 치료 및 예방에 활용되는 신흥 분야입니다. 나노 의약품은 약물 생체 이용률이 더 높은 나노 규모의 분자로 구성됩니다. 종종 NM은 신체 방어 메커니즘과 상호 작용하지 않도록 설계되었습니다. NM은 크기가 더 작으며 신체에서 장기간 이용 가능하도록 말초 조직에 쉽게 저장할 수 있습니다[20]. NM은 분자 및 초분자 수준에서 생리학적 시스템과 상호 작용할 수 있습니다. 그들은 세포 환경에 대해 반응하고 부작용을 감소시키면서 세포 및 조직에서 원하는 생물학적 활성을 유발하도록 재설계될 수 있습니다. 새로운 나노기술적 발명은 신경 장애와 함께 생명을 위협하는 질병의 치료 및 감소에 귀중한 치료적 기여를 하고 있습니다[21].

거의 모든 신경 장애는 중추 및 말초 신경계와 관련이 있습니다. 뇌, 척수 및 신경은 신체 시스템의 전체 작동을 제어합니다. 신경계에 이상이 생기면 이후에 말하기, 삼키기, 호흡하기, 학습 등과 관련된 문제가 흔히 감지됩니다. 신경계 질환 치료 및 관리 옵션은 경구 경로를 통한 치료 분자 및 원하는 약물의 교차 및 불량한 용해도를 제한하는 혈액뇌장벽(BBB)으로 인해 매우 제한적입니다. 이 문제를 극복하기 위해 나노기술은 나노튜브, 나노와이어, 나노스피어, 로봇, 미니어처, 나노현탁액, 나노의약, 나노겔, 나노에멀젼, 나노캐리어, 마이크로입자(MP), 나노입자, 고분자 및 고체 지질 나노입자 형태의 새로운 기술 발명에 기회를 제공했습니다. 효과적이고 표적화된 약물 전달 시스템과 다양한 질병 진단 및 관리를 위한 (SLN), 고체 지질 운반체, 액정(LC), 리포솜, 마이크로에멀젼(ME) 및 하이드로겔.

현재 신경계 질환의 효과적인 조절 및 관리를 위해 NM을 이용한 표적 약물 전달을 위한 나노 의약품 개발에 신경 질환을 연구하는 다양한 연구 그룹에서 지속적인 노력을 기울이고 있습니다. 가장 빈번하게 보고되는 신경계 질환은 알츠하이머병(AD), 파킨슨병(PD), 근위축성 측삭 경화증(ALS), 다발성 경화증(MS), 신경 종양 및 허혈성 뇌졸중이다[23]. 이 중 알츠하이머병은 기억 상실, 어휘 접근 상실, 판단 장애로 분류됩니다. 이는 연령 관련 장애이며 나이가 들면서(60~85세) 증가합니다. 노년기 외에 비만, 당뇨병 및 심혈관 질환은 인간 건강의 급속한 악화 및 알츠하이머병 발병의 주요 요인입니다. 유전자 돌연변이는 알츠하이머병의 초기 발병 가족 형태를 유발하는 것으로 설명되었으며 염색체 21[24]의 아밀로이드 전구체 단백질(APP), 염색체 14[25]의 프레세닐린 1(PS1) 및 프레세닐린 2(25)를 코딩하는 것으로 알려져 있습니다. PS2) 1번 염색체의 [26]. 늦은 발병 산발적 형태의 알츠하이머병은 모든 질병의 90% 이상을 구현합니다. 질병의 원인은 65세 이후 매년 2배씩 증가하고 85세에는 50%에 이릅니다[27]. 산발적 형태의 알츠하이머병에 대한 유전적 위험은 염색체 19q13에 위치한 아포지단백 E의 ε4 대립유전자의 유전 때문입니다[27]. 이 단백질은 질병의 진행과 신경 세포 손상 정도에 영향을 줄 수 있습니다[27, 28]. 이러한 관점에서 알츠하이머병 환자의 뇌에서 아포지단백 E의 영향을 밝히기 위한 수많은 기전이 상정되어 왔다[28]. 이 단백질은 또한 나중에 알츠하이머병 발병으로 전환될 수 있는 경도인지 장애(MCI)의 성장에 대한 위험 요소를 가지고 있습니다[29]. 알츠하이머병은 치매의 80% 이상을 차지하며 현재는 세계에서 가장 파괴적인 질병으로 분류됩니다[20, 30, 31, 32]. 환경 오염은 AD 및 PD 진행의 주요 원인입니다. 다양한 출처의 금속 및 금속 산화물이 흡입되어 폐/뇌에 침착됩니다. 예를 들어 CEO₂ 및 TiO₂ 장기간 노출 후 조직에 축적되는 것으로 나타났습니다[33, 34]. TiO₂ NP는 제브라피쉬 유충과 PC 12 세포주에서 PD 유사 증상을 유도했습니다. 그것은 조기 부화를 유도하고 그들의 운동을 방해했습니다[35]. TiO₂ zebrafish의 뇌 조직에 있는 NP는 시상하부 영역에서 세포 사멸로 이어지는 ROS 생성을 유도하는 것으로 나타났습니다. 이러한 NP는 또한 뉴런 기능에 영향을 미칩니다. 최근 연구에서 Yoo et al. [36]은 금 나노입자가 전자기장의 존재 하에서 PD 치료를 위해 유도된 도파민 뉴런의 생성을 가능하게 한다는 것을 입증했습니다.

언급한 바와 같이, 신경계에서 약물 및 기타 치료 화합물의 생체이용률 및 효과적인 전달은 BBB와 혈액 뇌척수액 장벽(BCSFB)의 두 가지 장벽에 의해 제한됩니다[20, 37,38,39,40]. BBB는 박테리아, 바이러스, 기생충 및 독소와 같은 혈액 매개 병원체의 진입을 보호하는 중요한 역할을 합니다[41]. BBB는 뇌에 대한 보호막을 촉진하지만 수많은 신경 장애의 치료를 방해하기도 합니다. 따라서 BBB를 통과하여 부작용 없이 표적 세포에 도달할 수 있는 양성의 효과적인 약물 전달 시스템을 개발하는 것이 필수적입니다. Vashist et al. [42] BBB는 작용 부위에 도달하는 약물의 농도를 감소시키고 표적 질환을 치료하는 능력을 감소시킨다고 보고했다. 따라서 더 높은 농도의 약물은 나노 물질 기반 약물 전달 시스템 개발의 필요성을 강화했습니다. 이 연구는 또한 나노겔 준비의 최근 동향과 약물 전달 시스템에서의 중요성을 강조했습니다. 친유성 분자 또는 저분자량 분자(400–600Da 미만)가 BBB를 통과한다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 따라서 신경계 질환 치료를 위해서는 약물 선택에 주의가 필요하다. 알츠하이머병은 가족성 또는 산발성, 인지 장애 및 신경 세포 사멸을 초래하는 뇌의 플라크 침착일 수 있습니다. 기능적 뉴런의 손실을 예방하거나 손상된 뉴런을 교체하는 것이 좋습니다. 신경 줄기 세포(NSC)의 이식은 알츠하이머병 동물 모델에서 인지 및 시냅스 전도도를 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다[43].

Zhang et al. [44]는 여러 종류의 신경 질환에 대한 줄기 세포 치료에서 NM의 중요성을 보고했습니다. 저자는 NM이 생체 내 및 시험관 내 줄기 세포 증식 및 분화를 촉진할 뿐만 아니라 줄기 세포 이미징 및 추적에서 지배적인 역할을 한다는 것을 발견했습니다. Trekker et al. [45] 또한 허혈성 뇌졸중을 치료하기 위한 중간엽 줄기세포(MSC)의 중요성을 보고했습니다. 그러나 목표물에 대한 체계적인 전달은 여전히 ​​과제로 남아 있습니다. 덱스트란 코팅된 MNP로 표지된 MSC는 뇌에서 뇌 손상 위험이 강화된 영역으로 전파되었고 더 나은 기능 회복이 나타났습니다. 연구에 따르면 정맥 투여 경로는 양성이었지만 BBB를 통과하는 MSC의 양은 제한적이었습니다.

이 리뷰에서는 자주 사용되는 금속 킬레이트제, NMs/NPs 및 신경 질환 관리를 위한 약물 전달 시스템에서의 적용 측면에서 현재 상태에 중점을 두었습니다.

신경 장애 및 관리

종합하면, CNS 관련 주요 문제는 스마트 진단 도구의 부재와 BBB를 통과하는 효과적인 약물의 무능력입니다. 이러한 문제를 극복하기 위해 NMs/NPs의 다양한 제형은 신경 장애 치료 및 관리에 대한 약물 전달에 광범위하고 유망한 응용 프로그램을 보여주었습니다(그림 1). AD, PD, ALS, MS, 신경계 종양 및 허혈성 뇌졸중과 같은 신경계 장애에서 NMs/NPs의 구체적인 적용은 아래에 나와 있습니다.

다양한 유형의 NP와 신경 장애 치료 및 관리에서의 적용

알츠하이머병

현재, 알츠하이머병은 3,500만 명 이상의 사람들에게 영향을 미쳤으며 2050년까지 전 세계적으로 사례가 증가할 것으로 예상됩니다[22]. 현재 알츠하이머병 치료는 콜린에스테라제 억제제와 N을 사용하여 증상과 혈관 예방에 기반을 두고 있습니다. -메틸-D-아스파테이트 길항제. AD 진단 및 치료에 나노기술을 사용하는 것은 유망한 결과를 보여주었습니다. 여러 NM이 AD 진단 및 치료에 사용되고 있습니다. 폴리머 중합, 이온 겔화 에멀젼, 용매 증발, 용매 확산, 나노침전, 분무 건조 및 비습윤 템플릿에서의 입자 복제와 같은 NP를 제조하기 위해 많은 방법이 사용되었습니다. 알츠하이머병의 상태는 "싱크 효과"를 유도하는 아밀로이드-β(Aβ) 형태와 친화력이 좋은 NP를 사용하여 개선할 수 있습니다. 알츠하이머병의 진단과 Aβ1의 검출은 초고감도 NP 기반 바이오바코드, 면역센서, 주사현미경 검사 등을 통해 고도화된 단계에 이르렀다[46].

치료의 주요 초점은 대사 기능 장애와 단백질 및 Aβ 펩타이드의 응집을 표적으로 하는 것입니다. Aβ 단백질로부터 플라크 형성은 아래의 반응식 1에 나타나 있습니다:

아밀로이드-β 단백질로부터 플라크 형성

뇌의 세포내 과인산화된 신경섬유 엉킴과 아밀로이드 플라크(Aβ 펩타이드의 세포외 침착물)가 알츠하이머병의 주요 원인입니다. 알츠하이머병 진행의 다른 이유, 즉 콜린성 시스템의 조절 장애 및 뇌의 Aβ 펩티드 침착도 제안되었습니다[31]. NFT는 축삭 완전성과 신경전달물질 수송을 손상시킵니다[47]. 따라서 약물은 BBB를 넘을 수 있는 중요한 문자로 제형화되어야 합니다. BBB는 다양한 병원체로부터 뇌를 보호합니다. 친유성 분자, O₂ 및 CO₂ 분자량이 600g/mol 미만인 기타 분자는 BBB를 통해 쉽게 확산될 수 있습니다. 아미노산, 포도당 및 인슐린은 특정 수용체 ​​매개 세포내이입을 통해 뇌로 들어간다[48]. BBB를 가로질러 알츠하이머병 환자의 뇌 조직에 도달하기 위해 약물 수송에서 여러 접근 방식을 사용하여 많은 장치가 개발되었습니다. 그러한 접근법 중 하나는 활성 화합물과 나노운반체의 접합입니다. 고분자 미셀, 리포솜, 지질 및 BBB와 높은 연관성을 갖는 고분자 NP. 따라서, 뇌 영양소 수송 시스템과 나노운반체의 상호작용은 약물이 표적 부위에 도달하도록 한다. 예를 들어, Lockman et al. [49] 티아민으로 NP를 코팅하는 것은 입자를 BBB 티아민 수송체로 표적화한다고 보고했습니다. 따라서 약물은 BBB를 통해 운반됩니다[50]. 운반체로서의 생분해성 물질은 약물을 사용 부위로 운반하는 데 도움이 됩니다. 이러한 치료법은 중추신경계(CNS) 조직의 손상을 보호, 복구 및 조절할 것으로 기대됩니다[51].

친수성, 하전, 형광성 마커 ThT는 알츠하이머병의 아밀로이드-β 플라크 검출을 위한 프로브로 사용되었습니다[52]. Hartig et al. [53]은 해마내 주사에 의해 PBCA를 함유하는 캡슐화된 ThT NP를 마우스 뇌에 전달했다. 연구에서 TEM 이미지는 미세아교세포와 뉴런에서 NP의 존재를 보여주었습니다. 따라서 AD의 검출은 이 기술을 사용하여 수행할 수 있습니다.

알츠하이머병 환자의 뇌에 대한 생화학적 조사는 아세틸콜린(Ach) 합성을 담당하는 콜린 아세틸트랜스퍼라제[54]의 신피질 결핍을 보여주었습니다. 학습과 기억력 향상에도 도움이 됩니다. 따라서 기저 전뇌에서 콜린성 뉴런의 생성과 대뇌 피질에서 신경 전달의 손실이 알츠하이머병 환자의 인지 기능 저하에 기여할 것으로 예상됩니다. ACh muscarinic 수용체 길항제인 scopolamine으로 쥐를 치료하면 공간 기억력의 손상과 함께 ACh 수치가 감소했습니다[55]. 그러나 ACh 방출을 증가시키는 물질 즉, linopirdine, atropine에 의한 기억 상실 개선[56].

중합체성 NP를 만들고 방사성 표지된 125I-클리오퀴놀로 캡슐화하여 뇌로의 수송 및 125I-CQ의 아밀로이드β 플라크 보유를 향상시켰다. 이러한 NP는 생체 내 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영에 적합한 매개체로 관찰되었습니다[22, 57]. 자성 산화철로 알려진 또 다른 NP는 독성이 적고 표면적이 크고 자기 효과가있어 효율적으로 활용되고 있습니다. 금 NP는 Aβ 펩티드 응집에 대한 운동 연구에서 귀중한 도구로 활용되었습니다. 또한, 이종이량체 NP는 코발트(II) 자기 코어와 백금 껍질을 포함하는 금 NP를 융합하여 합성되었습니다. 이러한 NP는 lipoic acid-PEG로 코팅하여 안정화되었으며 AD에서 유망한 결과를 보였습니다[58]. 또한, SLN은 일반적으로 친유성 분자를 효율적으로 가용화할 수 있는 구형 지질 코어 매트릭스입니다. SLN은 BBB를 통과할 수 있으며 약물/치료 분자는 세포내이입에 의해 뇌로 효율적으로 전달될 수 있습니다[22, 59].

리포솜은 또 다른 유형의 약물 전달 매개체이며 친유성 또는 친수성 약물을 운반하는 하나 이상의 인지질 이중층을 포함합니다. 리바스티그민 리포솜과 세포 투과성 펩타이드 변형 리포솜은 뇌로의 분포를 개선하고 부작용을 감소시켜 약력학을 향상시키기 위해 제형화되었습니다. 결과는 BBB에 걸친 리바스티그민 농도가 뇌로 전달된 지 8시간 후에 더 높은 것으로 나타났습니다[60]. 계면활성제 기반 약물 전달 시스템은 물의 존재 하에 계면활성제 분자를 응집시켜 계면활성제 농도, 염의 존재 및 온도에 기초한 구조를 형성함으로써 약물 전달을 위한 또 다른 옵션을 제공했습니다. ME는 일반적으로 열역학적으로 안정적입니다. 따라서 마이크로에멀젼, 나노에멀젼 및 유방성 LC 중간상은 다양한 기하학적 구조로 생성될 수 있습니다[22].

폴리소르베이트 80 코팅 폴리(n -부틸 시아노아크릴레이트) 및 폴리소르베이트 80으로 코팅된 다른 제품은 AD를 처리하기 위해 유화 중합을 사용하여 제작되었습니다[61]. 이중 기능적 NP는 2개의 표적 펩티드, TGN(12개의 아미노산으로 구성된 리간드:TGNYKALHPHNGC) 및 QSH(d D-거울상 이성질체 펩티드:QSHYRHISPAQVC)를 갖는 PEG화 폴리(락트산) 중합체 기반 약물 전달을 위해 개발되었습니다. NP의 표면이며 AD의 경우에 사용됩니다[62]. TGN은 BBB 리간드를 표적화하는 데 사용되는 반면 QSH는 Aβ 플라크에 대해 효과적인 연관성이 있습니다. 이러한 NP는 AD 마우스의 뇌에서 표적화된 전달에 의해 Aβ 플라크로 직접 전송되었습니다. 따라서 나노입자의 활용은 알츠하이머병 진단 및 치료에 중요한 도구가 될 수 있을 것으로 기대된다[22].

AD 환자의 뇌 조직에 대한 사후 연구에서는 두 가지 유형의 병변, 즉 노인성 플라크(SP)와 신경원섬유엉킴(NFT)이 나타났습니다. 알츠하이머병 환자 뇌의 SP는 구리, 아연 및 철로 증가된 것으로 밝혀졌습니다. 금속은 독성을 일으키는 아밀로이드-β(Aβ)의 응집에 영향을 미칠 수 있는 금속 및 단백질과 상호작용하는 것으로 생각됩니다. 아연, 구리 및 철은 여러 임상 조사에서 밝혀졌으며 형질전환 마우스의 Aβ 플라크에 보충되었습니다[63,64,65,66]. 아연과 철은 NFT 함유 뉴런에서 검출되었습니다. 철(III)과 Cu(II)는 단백질과 킬레이트화되어 인산화와 응집을 촉진하는 기본 구조를 변경할 수 있습니다. 금속은 N, O 및 S와 같은 단백질의 다양한 원자와 결합하는 것을 선호합니다. 따라서 금속 킬레이트는 AD의 치료에 사용될 수 있고 SP의 과잉 금속은 단백질과의 배위를 통해 제거될 수 있습니다. Aβ는 구리(II) 및 철(III) 이온을 환원시키고 H₂를 생성합니다. O₂ O₂로의 이중 전자 전달에 의해 [66].

이 Aβ 유도 산화 스트레스와 세포 배양 독성은 메티오닌과 티로신에 의해 적당히 중재됩니다[67, 68]. 자유 라디칼 매개 반응은 많은 신경 질환의 노화 및 생리학에서 중요한 역할을 합니다. 폴리페놀 화합물(레스베라트롤, 커큐민, 카테킨)과 같은 항산화제는 알츠하이머병 치료에 매우 도움이 되는 것으로 밝혀졌습니다[69]. 이러한 화합물은 강력한 항산화 및 항염증 특성을 나타내며(표 1), 많은 시험관 내 조사에서 녹차 폴리페놀이 Aβ 유발 손상으로부터 뉴런을 보호할 수 있음이 밝혀졌습니다[70,71,72]. 녹차 폴리페놀은 뇌졸중/뇌허혈, AD 및 PD의 동물 모델에서 긍정적인 영향을 나타냈습니다. 녹차는 Aβ에 대한 신경 보호제 역할을 하는 활성 성분으로 에피갈로카테킨 갈레이트(EGCG)를 함유하고 있습니다.

강황에서 발견되는 활성 성분인 커큐민은 강력한 항산화 및 항염증제로 작용합니다. 노화된 Tg2576 마우스에게 먹였을 때, Aβ 수준과 플라크의 상당한 감소가 관찰되었습니다[83]. 또한 시험관 내에서 Aβ 응집 및 원섬유 형성을 차단했습니다(IC₅₀ =0.8 μM) 아밀로이드 플라크를 감소시켰습니다[83]. 커큐민은 산화환원 활성 철과 구리를 킬레이트화할 수 있습니다[94]. 물에 대한 용해도가 매우 낮고 전신 제거가 빠르고 흡수가 낮고 알칼리성 pH에서 분해되기 때문에 고용량에서도 안전합니다[95, 96]. Yang et al. [96]은 10mg kg ⁻¹ 을 보고했습니다. 쥐에게 정맥 주사한 0.36 ± 0.05μg ml의 최대 혈청 커큐민 수치가 나타났습니다. ⁻¹ , 50배 더 ​​높은 경구 커큐민 용량은 0.06 ± 0.01μg ml ⁻¹ 에 불과했습니다. 혈청 수준. 그러나 Ravindranath와 Chandrasekhara [97]는 고용량으로 더 높은 흡수를 초래하지 않는다고 보고했습니다. 생리학적 pH에서 이온화되지 않은 약물 분자는 저분자량의 친유성이며 확산에 의해 BBB를 통과할 수 있습니다. 펩티드와 단백질은 포화 수송 시스템에 의해 BBB를 통과할 수 있지만 신경 펩티드, 아미노산 및 육탄당은 일반적으로 뇌로 확산하기 위해 특정 운반체가 필요합니다[98].

고분자 나노운반체는 BBB의 긴밀한 접합(Tjs)을 열고 약물 방출을 연장하며 효소 분해로부터 보호할 수 있기 때문에 유망한 후보입니다[41]. 100nm 미만의 친수성 나노입자는 매우 효과적인 약물 운반체입니다. NP의 크기가 감소함에 따라 생체 분포가 증가합니다. 마우스에 주입된 금 나노입자(15, 50, 100 nm)의 분포는 위, 뇌, 심장, 폐, 간, 비장, 신장 및 혈액에서 15 nm 입자 크기를 갖는 더 많은 양의 NP를 보여주었습니다. 더 큰 입자는 위, 췌장, 뇌 및 혈액에서 더 적은 양으로 흡수됩니다[100]. 예를 들어 약물의 분자 질량, 분자 전하, 구조적 형태, 농도 구배 용해도, 사용된 중합체, 특정 기증자 부위와 결합하는 약물의 친화성과 같은 여러 요인이 BBB를 통한 치료 약물/분자의 신속한 수송을 담당합니다. 세포 단백질 [101]. 시험관 내 및 제자리 모두에서 BBB에서 독성이 나타나지 않는다는 것은 NP가 세포내이입/트랜스사이토시스 또는 확산을 통해 장벽을 통해 수송될 수 있음을 시사합니다. 그들은 뇌 내피 세포에 의해 흡수될 수 있습니다[102]. 그러나 운반체로 사용하기 전에 NP의 독성을 조사하는 것이 필수적입니다. 알츠하이머병 치료를 위해 테스트된 약물 부하 NP는 표 2에 요약되어 있습니다.

phenserine, statins, tarenflurbil, tramiprosate, xaliproden과 같은 비스테로이드계 약물 중 어느 것도 신경계 질환의 치료에서 만족스러운 효과를 나타내지 않았습니다[124,125,126]. 그러나 높은 수준의 콜레스테롤은 알츠하이머병의 위험 증가와 관련이 있는 것으로 알려져 있습니다. 고콜레스테롤혈증이 Aβ 생성 및 침착을 촉진한다는 것이 동물 연구를 기반으로 검증되었습니다. 현재, 알츠하이머병 치료에 승인된 두 종류의 약물도 있습니다. 콜린 에스테라제 억제제(ChEI) 도네페질(Aricept), 갈란타민(Reminyl) 및 리바스티그민(Exelon)은 경증에서 중등도의 알츠하이머병 치료를 위해 처방됩니다. N -메틸-D-아스파테이트 길항제 메만틴은 중등도에서 중증 치매의 치료를 위한 유일한 약물입니다. 철, 아연 및 구리의 과잉 이온은 Aβ의 침전을 유발하여 독성 Aβ 올리고머를 발생시킵니다[127]. Aβ 올리고머의 형성은 상기 금속 이온이 디페리옥심 또는 D-페니실라민과 같은 무독성 리간드로 킬레이트화되어 생체에서 제거될 수 있는 가용성 복합체를 제공하는 경우 쉽게 방지될 수 있습니다. 시험관 내에서 배양된 인간 피질 뉴런에 투여된 데페리프론과 접합된 240nm의 폴리스티렌 나노입자는 Aβ 응집을 방지함으로써 감소된 세포독성을 나타냈습니다[128]. 그러나 생체이용률과 독성으로 인해 인체 시스템에서의 적용이 제한됩니다. 나노운반체는 킬레이트제와 결합하여 이러한 특성을 촉진합니다.

마찬가지로, 5-클로로-7-요오도-8-히드록시퀴놀린(퀴놀 유도체)은 아연 및 구리 이온에 대해 높은 친화력을 갖는 것으로 알려져 있습니다. 이 퀴놀로 AD 형질전환 마우스를 치료하면 Aβ 응집이 차단됩니다[129]. 저농도의 가용성 복합 제제는 다른 결찰 단백질과 금속의 상호 작용을 방지합니다. 퀴놀의 효율성과 생체이용률은 폴리소르베이트 80으로 코팅된 PBCA NP로 캡슐화하여 증가될 수 있습니다. 이러한 퀴놀 NP는 야생형 마우스에서 BBB를 통과하는 것으로 보고되어 AD 치료 가능성을 나타냅니다[129].

자연적으로 발생하는 분자는 AD 치료에서도 제안되었습니다. 예를 들어, 심황의 커큐민과 과일과 채소의 케르세틴 플라보노이드는 자연적으로 항염, 항산화 및 항암 작용을 합니다. 커큐민-인지질 접합체로부터 제조된 170nm의 리포솜은 시험관 내에서 Aβ 원섬유와 높은 친화성을 갖고 Aβ 단량체에 대해 매우 낮은 친화성을 갖는 것으로 입증되었습니다[130]. 리포솜은 알츠하이머병 환자에게 치료 분자를 전달하는 운반체 역할을 합니다. 유사하게, 케르세틴은 또한 Aβ 세포독성, 단백질 산화, 지질 과산화 및 세포자멸사로부터 일차 쥐 해마 뉴런을 보호하는 것으로 입증되었습니다[131]. 마우스에서 퀘르세틴의 경구 투여는 학습 및 기억 능력의 개선을 나타내었지만 장에서의 흡수가 낮고 빠른 제거를 유발합니다[132]. 리포솜이 봉입된 케르세틴을 비강 투여했을 때 알츠하이머병 쥐 모델에서 해마 뉴런의 퇴행을 억제하였다[133]. AD에서 단백질의 확인은 중요한 역할을 합니다. 펩타이드는 β-시트 확인 또는 코일 형성을 채택할 수 있습니다. 마우스 뇌에서 불용성 및 가용성 Aβ 펩타이드의 현저한 감소가 관찰되었습니다. 그러나 AD의 치료에서는 구조적 변화가 중요합니다. 금 NP는 전자기장 하에서 AD의 치료에 자주 사용됩니다. 아래 스킴 2와 같이; 약물이 로딩된 나노입자는 광열적으로 절단되어 빛 에너지를 흡수하여 열에너지로 변환되고 나노입자의 온도를 상승시켜 정상적인 건강한 세포는 손상시키지 않고 표적 세포를 파괴합니다.

알츠하이머병 치료에서 금 나노입자의 역할

파킨슨병

PD는 매년 65세 이상 인구 100명 중 1명에게 영향을 미치는 신경퇴행성 질환입니다. 이 질병은 신경 염증 반응에 영향을 주어 환자의 신체 움직임에 심각한 합병증을 유발합니다. 나노기술의 사용은 PD를 완화하는 강력한 도구가 될 수 있습니다. 조작된 NM은 영향을 받는 뉴런의 재생 및 보호를 촉진하고 BBB를 통한 약물 및 소분자 전달을 향상시킬 수 있습니다. PD에 대한 기존 요법의 부작용을 극복하기 위해, 생체 시뮬레이션 및 최적화, 뇌로의 직접 및 표적 전달을 위한 나노 지원 스캐폴드 장치와 같은 많은 전략 및 기술의 개발에 대한 광범위한 연구가 현재 수행되고 있습니다. 현재 펩타이드와 펩타이드 나노입자는 파킨슨병 뿐만 아니라 다른 중추신경계 질환의 진단 및 치료에도 활용되고 있다. 그러나 중추신경계와 뇌 조직에 나노의약품을 전달하기 위해서는 개선되고 효과적인 성능을 갖춘 추가 개발이 시급합니다[46]. 금 및 TiO₂ - 통합된 나노튜브 어레이는 광전기화학적 면역 센서를 사용하여 a-syn을 인식합니다[134]. 나노신경기술과 함께 AFM 연구는 단일 a-syn 분자의 단백질 접힘을 인식할 수 있습니다. 카탈라아제로 포장된 폴리에틸렌이민 나노입자를 사용하여 뉴런 내부의 신경 염증 및 신경 퇴행을 효과적으로 감소시킵니다. 또한, anti-α-syn-conjugated polybutylcyanoacrylate NPs는 뉴런의 a-syn 제거에 도움이 되었습니다[23, 135, 136].

근위축성 측삭 경화증

그것은 운동 신경 질환이며 치명적인 결과와 함께 신경근 조절 상실을 유발합니다[137]. 운동 뉴런의 퇴행은 하부 및 상부 뉴런 모두에서 발생합니다. SOD1(Superoxide dismutase 1)뿐만 아니라 단백질 내포물은 뉴런과 축색 돌기 모두에서 주로 검출됩니다. SOD1 응집체와 결합된 SOD 코팅된 금 나노입자는 ALS 진단을 위한 비색 검출 시스템으로 사용될 수 있습니다[138]. 신경 보호 병리학은 SOD가 있는 카르복시풀러렌 나노튜브를 사용하여 달성할 수 있습니다[139]. 탄소 나노입자를 사용하면 글루타메이트 억제제인 ​​릴루졸을 영향을 받는 부위에 효과적이고 정확하게 전달할 수 있습니다[140, 141].

다발성 경화증

MS는 종종 중추신경계를 무력화시키는 질병입니다. 가장 흔한 증상은 뇌와 뇌와 신체 사이의 정보 흐름이 중단되는 것입니다. N으로 통합된 수용성 풀러렌을 사용하여 질병 진행 및 골수 신경 침윤을 달성할 수 있습니다. - 질병에 걸린 환자의 메틸-D-아스파테이트 수용체 길항제는 폴리(메틸 메타크릴레이트) 및 폴리(카프로락톤)-PEG(PCL-PEG) NP를 테스트했습니다. 마우스에서 약물의 치료 효과가 증가했습니다[142,143,144]. In another study, the co-polymers of PEG were used to load cells with catalase and finally it was delivered intravenously and the therapeutic activity was observed to increase in the inflamed brains [145]. Additionally, the disease severity was reduced by using poly (ethyleneimine) loaded with a therapeutic DNA in mice [58, 146].

Neurological Tumors

The treatment of neurological tumors (like brain tumors) has been investigated for many years by using polymeric NPs [147]. For the treatment of most of the tumor, a passive targeting technology using smaller than 100-nm NPs has been used with enhanced permeability, penetration, and retention effect which resulted into better gathering of NPs around the tumor region [143, 144]. The risk of elimination of NP, targeting brain tumor from the blood, can be overcome by engineering the better surface with receptors like folate which facilitate the NP accumulation at their site of action [142, 143]. Cabral and Kataoka [144] have suggested that the use of polymeric NPs for brain tumor study has reached an advanced stage of pre-clinical phase. The BBB was disrupted in many brain tumors except micrometastases or infiltrative gliomas [148]. Paclitaxel-loaded PEGylated PLGA-based NP was designed to target brain gliomas, and it was observed that the life span of mice increased twofolds [58, 145].

Ischemic Stroke

Currently, at global level, ischemic stroke is considered as a third root cause of death. It produces structural brain damage. The targeted and effective delivery of drugs and therapeutic compounds in the brain can be achieved by using stereotactic surgery [146]. Ischemic stroke treatment using nanomedicine in the brain has been already demonstrated [149]. CNTs are found to be very useful in brain imaging to identify stroke location and diseased site as well as delivery of drugs/therapeutic molecules to the site of action. The drug delivery by using nanotechnology will be a valuable tool for ischemic stroke and other chronic neurological diseases. Single-walled carbon nanotubes (SWCNTs) functionalized with amine groups increased the neuron tolerance to ischemic injury [147]. Application of nanodrug delivery could be of great benefit in the future for neuroprotection success in chronic neurological diseases including ischemic stroke. Neurotherapy with the use of CNTs would be extremely useful in the treatment of various neurological pathologies including ischemic stroke. Neurotrophin plays a significant role in the development and function of neurons as well as neuroprotection in both CNS and peripheral nervous system, and their delivery into the brain can be performed by using CNTs. The neuronal injury can be protected and functional motor recovery will be enhanced by pre-treatment with amine, functionalized with SWCNTs [20, 150].

Metal Chelators and NMs/NPs Used in Neurological Disease Management

Metal Chelators

Metal chelators or multidentate organic molecules form complexes with metal and are more stable than those formed with monodentate ligands. If these complexes are soluble in aqueous medium, they can easily be removed from the biological system and prevent toxicity. There are several such molecules such as desferrioxamine, an iron chelator, but it has also been used in the depletion of zinc, copper, and aluminum [151] in AD patients. Penicillamine is specifically used for the removal of copper from the brain. Although many transition metals are essential to human subjects in trace amounts, they become toxic when they exceed the tolerance limit and are involved in neuronal damage in neurological diseases. For instance, enhanced quantity of copper (390 μM), zinc (1055 μM), and iron (940 μM) has been observed to be present in AD brain in comparison to the normal adult samples (copper 70 μM, zinc 350 μM, and iron 340 μM) [63, 152, 153].

Nanomaterials

Currently, NMs are being frequently used in tissue engineering and targeted drug delivery. They play a significant role to overcome major problems related to effective and targeted drug delivery into the brain for diagnosis and treatment of neurological disorders [154, 155]. BBB allows free diffusion and transport of lipophilic molecules, oxygen, and carbon dioxide, and transporters or receptor-mediated endocytosis help the entry of other compounds in the brain [48]. Thus, to overcome these barriers and improve the effective delivery of therapeutic compounds in the brain, now, multiple tactics are being used viz. nanocarriers and strong conjugation of valuable drug compounds to the vectors having active transport capacity of drugs through BBB in the brain. Several NMs are produced using nanotechnology that can deliver desirable therapeutic compounds into the brain tissues as well as near the site of drug action in other tissues [32, 50, 51, 156]. Biodegradable materials as a carrier also revealed an effective drug delivery near the site of action. Thus, these preparation and treatments are likely to protect, repair, and regulate the damage of CNS tissues [51]. In addition, many NMs and polymers are extensively being used in the drug delivery system by coating with surfactant polysorbate 80 enabling them to easily cross BBB through receptor-mediated endocytosis. These polymers are known as polylactic acid, polyglycolic acid, polylactic-co-glycolic acid, polycaprolactone, chitosan, gelatin, and polybutyl cyanoacrylate [39, 154]. These NMs have additional properties as their surface can be manipulated and or engineered with hydrophilic polyethylene glycol layer allowing to protect the drugs from enzymatic degradation and recognition by the immune system [157]. Thus, these significant features enable those compounds to be considered as promising vehicle for AD and other neurological disease diagnosis and treatment [32].

Polymeric Nanoparticles

Polymeric NPs are solid colloidal particles containing macromolecular materials to attach, adsorb, dissolve, and encapsulate the drugs or therapeutic compounds. Degradable polymeric NPs of 10–100 nm are a common type of drug delivery systems for the neurological disease treatments. These particles exist in two variable units, nanocapsules and nanospheres [58, 148, 158,159,160]. Nanocapsules are made of coreshell NPs, whereas nanospheres contain homogeneous matrices. These particles sizes facilitate fine tuning to acquire desired properties like active compound protection with easy delivery and permeability of drugs into the target cells with higher efficacy and efficiency at low cost preparation [161,162,163]. Moreover, these particles are effective due to suitable degradation rate and their capability to cross BBB and reach the CNS [154]. Coating of suitable polymer with surfactant polysorbate 80 enables them to cross the BBB by adsorption of apolipoprotein E from the blood which is taken up by the cells of BBB by endocytosis [154]. Some modification in the characteristic preparation of NP coated with polymers may occur which protects the drug against immune system/enzymatic degradation [157]. Different signaling pathways are activated when interaction of growth factors (GFs) with their receptors on cell surface occurs. All pathways are different from each other. From animal studies, it has been observed that insulin-like growth factor (IGF), basic fibroblast growth factor (bFGF), and nerve growth factor (NGF) available in the brain exhibit useful influences [155]. It is, however, difficult to deliver GFs due to BBB, enzymatic degradation, clearance, and denaturation in the brain and the blood [164]. Kurakhmaeva et al. [165] revealed from animal studies that NGF-loaded poly (butyl cyanoacrylate) (PBCA) coated with polysorbate 80 improved memory function in mouse model. Intravenous administration of drug is an alternative route of transportation to the brain. It is expected that the drugs/therapeutic molecules are taken up by the olfactory epithelium and transported to the cerebrospinal fluid by passing the BBB [166]. Polymer NP of 120 nm loaded with the bFGF coated with Solanum tuberosum lectin has been shown to improve learning and memory capability in rat model of AD [167]. In addition, many polymeric NPs have been designed to treat brain tumors and neurodegenerative disorders [58]. They may be encapsulated as therapeutic agent and transported into the brain if it crosses the BBB.

Solid Lipid Nanoparticles

SLNs are also being used as efficient and alternative carriers for drug delivery as they have better advantages with improved characteristics. SLNs are known as an attractive colloidal drug carrier system for brain targeting. The accumulation of SLNs in reticulo endothelial system limits their use for targeted drug delivery in the brain. The lipid matrix is solid at room temperature with unique size and their better advantages to use as nanocarriers which allows better release and stability of drugs without causing cytotoxic effects in the tissue [41]. The SLNs have better advantages of reproducibility by using multiple strategies and larger scale-up feasibility. It is also a good option for other formulations that lack organic solvents. This also reduces the chance of residual contaminations. Based on these characters, SLN provides one of the most promising systems for drug delivery against many neurodegenerative disease and cancer treatment [40, 168, 169]. The drug stability into the blood and their entry through BBB can be enhanced by using NMs with SLN formulations as the polysorbate triggers the serum proteins by acting as anchor for apolipoproteins. The NPs coated with polysorbate provided desirable results for effective delivery of drugs across the BBB. The interaction of lipoproteins with capillary endothelial cell receptors available in brain with apolipoproteins facilitates the crossing of BBB. The phagocytosis can also be prevented by surface modification of SLN by coating with hydrophilic polymers or surfactants [170]. Furthermore, the use of ligands to SLN surface also improves the drug concentration and increased drug stability and availability across BBB for the neurological treatments. However, to date, only few drugs are FDA-approved for AD, known as acetylcholinesterase inhibitors (donepezil, galantamine, and rivastigmine). Nonetheless, recently, solid NPs having galantamine hydrobromide have been developed to upgrade the drug bioavailability for AD treatment [40, 171].

Liposomes

Liposomes are spherical vesicles made of impermeable lipid bilayer, phospholipids, and cholesterol. They are being considered as an important vehicle for drug delivery due to their non-toxic and biocompatibility characteristics. They can deliver hydrophilic and hydrophobic molecules by carrying the aqueous and lipid parts of the liposomes. Though, they are recognized as foreign particles by the biological system without causing any negative response after their entry into the system, they are non-immunogenic as well as non-carcinogenic, biodegradable, and non-thrombogenic in nature [172]. Liposomes are being used as larger transport nanocarriers as they are capable of encapsulating multiple components. Additionally, they are protected against enzymatic degradation and removal by the reticuloendothelial system. The most important characteristics are capability to fuse with biological membranes, move across cell membrane, and to penetrate the BBB. The half-life of liposome can be easily enhanced by treating their surface with PEG [173]. The Aβ oligomers with high affinity towards liposomes can be used for delivery of therapeutic compounds in animal models [174]. In an in vitro study, using phosphatidylcholine liposomes having omega-3 fatty acid and docosahexaenoic acid into APP-overexpressing cells, it was observed that the cell membrane fluidity increased. The induction of non-amyloidogenic processing of APP resulted into formation of soluble APPα (sAPPα) and further the inhibition of JNK stress signaling pathway by sAPPα-containing cell supernatants; PI3K/Akt survival pathway was activated in cultured neuronal cells and finally resulted into prevention of apoptotic cell death [175]. So, liposomes containing DHA could be used for prevention and treatment of AD [32].

Gold Nanoparticles

Gold NPs are being effectively utilized for drug delivery against various diseases [17]. They have many important characteristics such as better biocompatibility, easy synthesis, and simplistic surface functionalization with easy and effective delivery to target cells and tissues [17, 18]. Some reports have shown that the gold NPs can be utilized in AD disease treatment by destructing and dissolving the Aβ fibrils and plaques with the help of weak microwave field exposure in the brain tissue. Major cases of AD are plaque formation and Aβ fibrils in the brain which can be either prevented or destroyed. Gold NP interaction with fibrils followed by their exposure to weak microwaves causes an increase in the temperature and dissolution of fibrils. Experiment in mice (in vitro) has shown that gold NPs slow down the progression of AD. It is also interesting to note that apparently NPs do not adversely affect the brain [176]. Gold NPs conjugated with some compounds interfering with Aβ fibrils have been used [114, 115]. Gao et al. [115] have reported that the gold NPs of 22-nm size reduces the cytotoxicity of Aβ fibrils and Aβ-mediated peroxidase activity in vitro. Triulzi et al. [177] have demonstrated the photochemical ablation of Aβ plaques in AD. They have suggested that gold NPs formed complexes with synthesized β-amyloid peptides. Upon irradiation with laser beam, the complex containing NP was stabilized. Gold NP conjugated with ematoporphyrin has been reported to be effective against T cell lines MT-4 and Jurkat cells (human T cell leukemia) [178] in vitro. They have been used as probe to detect neuronal cell activity [148]. Gold NP suspension of drug from nanobubbles can deliver the drug to the target site when the bubble bursts by heating. Based on these results, the use of gold NPs is a better option in AD disease diagnosis, treatment, and management [32, 115]. Overall, the metal NPs have shown a considerable potential in the treatment of neurological diseases.

Microparticles

MPs are basically a heterogenous population of small cell-derived (0.1–1 μm) vesicles and are now being used as an important vehicle for drug delivery and AD treatment. In the CNS, these particles have been detected in the CSF, where they are discharged by almost all types of cells [179, 180]. It is well known that the FDA-approved donepezil drug is being used in the improvement of daily life functioning and cognition of mild-to-moderate AD patients without causing any damage and significant changes in the function of vital organs till> 98 weeks. This medicine is being used as a daily dose but it causes gastrointestinal side effects as well as impaired memory. Nonetheless, this problem could be solved now by using PLGA donepezil-loaded microparticles for long-term use [181]. These particles were implanted subcutaneously in rats which resulted in steady-state plasma levels of donepezil for 4 weeks, and then, this drug was rapidly reduced. In another study, microparticles were used on rat after ligating with common carotid arteries and neuronal loss with reduced learning and memory capabilities was reported. The above result indicates that the use of FDA-approved drugs can be more beneficial with control release strategies for the treatment of AD [32, 182].

Carbon Nanotubes and Fullerenes

The carbon nanotube (CNT) was discovered in 1991 by Iijima [183]. They have many valuable properties such as ultra-light weight, high flexibility, low deposition, low cost, high capability, ultra-strong, and inert with electrical and thermal conductivity. Currently, it has emerged as new promising NMs due to useful and exclusive properties for treatment of neurological disorders viz. in AD, PD, and ischemic stroke [20, 184, 185]. The successful utilization of CNTs as drug delivery vehicles in vivo has been reported in many diseases like bone implants, rheumatoid arthritis, osteoporosis, and cancer [184, 186]. However, very limited preclinical studies have been performed for successful application of CNTs in neurological disorders [187]. Fullerene derivatives have also been investigated for their role as neuroprotective agents [188]. For instance, nanostructures of hydrated C60 fullerene (C60HyFn) showed protection on the CNS in rats against chronic alcoholization [189]. Authors have suggested an indirect participation of C60HyFn in the neurotransmitter metabolism. In addition, some reports have also shown that the fullerene derivatives contain multiple synergistic mechanisms that can be employed for AD treatment [190].