분자 모델링 활용으로 SARS-CoV-2 신규 치료 표적 발굴

이전 포스트에서 예측 모델링 도구가 바이러스 단백질의 원자 수준 구조를 생성하고, 누락된 수소 원자와 유연한 루프 같은 실험적으로 미해결 영역을 채우는 방법을 살펴보았습니다. 우리는 Science에 발표된 SARS-CoV-2 스파이크(S) 단백질의 극저온 전자현미경(cryo-EM) 구조에 초점을 맞췄습니다(DOI: 10.1126/science.abb2507).

여기서는 정교화된 구조 모델, 특히 S 단백질 모델이 COVID-19 치료제를 위한 가설 생성을 어떻게 촉진할 수 있는지 탐구합니다.

약물 결합은 단백질 역학에 의존한다

단백질은 정적이지 않으며, 그 움직임은 기능에 필수적입니다. 물리학자 리처드 파인만은 "생명 시스템의 행동은 원자의 지글거림과 흔들림으로 이해할 수 있다"고 말했습니다. SARS-CoV-2 S 단백질이 이를 예시합니다: 세포 진입 전, 숙주 수용체 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)와 결합해야 합니다. 수용체 결합 도메인(RBD)이 이 상호작용을 매개합니다(Figure 1A 참조). RBD는 "업"(ACE2 접근 가능)과 "다운"(ACE2 접근 불가) 컨포메이션 사이에서 진동합니다(Figure 1B). 연구에 따르면 다운 상태가 더 안정적이며, 이는 RBD를 다운 컨포메이션에 고정하는 소분자가 ACE2 결합을 차단하고 바이러스 진입을 중단할 수 있음을 시사합니다.

RBD는 힌지 역할을 한다

유연한 링커가 RBD를 S 단백질의 나머지와 연결하여 다운과 업 상태 사이의 힌지 같은 전이를 가능하게 합니다(Figure 1B). 우리는 링커와 인접 도메인을 포함한 RBD를 분리했습니다(Figure 1C). 업 상태 구조(PDB 6VYB)는 ACE2 상호작용에 중요한 3개 루프가 누락되어 있습니다. 따라서 6VYB와 RBD-ACE2 결정 복합체(PDB 6M17)를 모두 사용하여 동질성 모델을 구축했습니다. 20개 잔기 이상을 포함한 이 루프들은 결합에 필수적이며, 정확한 모델링으로 생리적 pH에서 올바른 양성자화 상태 할당이 가능합니다.

이후 분자 동역학(MD) 시뮬레이션은 RBD의 컨포메이션 경관을 포착하고 잠재적 소분자 결합 포켓을 드러낼 수 있습니다. BIOVIA Discovery Studio를 사용하여 링커의 힌지 부분에 포켓을 식별했습니다(Figure 1C). 이는 다운 컨포메이션을 안정화하도록 설계된 화합물의 표적이 될 수 있습니다.

앞으로의 길

힌지 포켓을 검증하기 위해 연구자들은 정상 모드 분석(NMA) 또는 확장된 MD 시뮬레이션(수백 나노초)을 사용하여 다양한 컨포메이션을 샘플링할 수 있습니다. 이 앙상블은 고처리량 가상 스크리닝에 공급되어 각 화합물을 여러 단백질 상태에 도킹할 수 있습니다. 이 앙상블 기반 접근법은 약물 발견에서 히트율을 증가시키는 것으로 나타났으며, 리간드 결합이 단백질 역학에 의존한다는 현실을 반영합니다.

소분자 외에도 정교화된 S 단백질 모델은 단클론 항체 설계의 가치 있는 템플릿입니다. 인 실리코 친화도 성숙으로 ACE2 결합 인터페이스를 향한 항체 특이성을 개선할 수 있습니다.

BIOVIA Dassault Systèmes는 30년 이상의 동료 검토 연구를 활용하여 BIOVIA Discovery Studio 플랫폼을 제공합니다. 이는 표적 식별부터 리드 최적화까지 생물제제 설계, 고전 시뮬레이션, 파편 기반 설계, 가상 스크리닝, ADME/독성 예측을 포함한 전체 약물 발견 파이프라인을 지원합니다.

기업 사회적 책임에 따라 BIOVIA는 SARS-CoV-2 연구를 수행하는 적격 학술 연구 그룹에 무료 6개월 라이선스를 제공합니다. 관심 있는 연구자는 라이선스를 요청하고 소프트웨어를 다운로드할 수 있습니다. 이 제안은 2020년 6월 30일까지 유효합니다.