나노구조 서방형 국소마취제: 혁신과 임상적 영향

요약

서방형 국소마취제(LAs)는 진통 효과를 개선하고 국소마취제의 부작용을 줄이는 데 있어 유망한 역할로 점점 더 많은 주목을 받고 있습니다. 리포좀과 폴리머좀 같은 나노구조 캐리어는 서방출 요구 사항을 최적으로 충족하며, 수십 년간 약물 전달에 활용되어 서방출 측면에서 만족스러운 결과를 보여주었습니다. 성숙한 리포좀 기술을 기반으로 부피바카인을 탑재한 최초의 승인된 리포좀 국소마취제인 EXPAREL은 서방출 형태로 성공을 거두었습니다. 동시에 폴리머좀은 리포좀에 비해 상호 보완적인 프로필로 장점을 가지며, 이는 하이브리드 캐리어의 등장을 촉진했습니다. 이 논문은 리포좀 및 폴리머 시스템이 주류를 이루는 나노구조 서방출 국소마취제에 대한 최근 연구 성과를 요약했습니다. 또한 지속적인 최적화를 통해 약물 전달 시스템은 단순한 수송을 넘어 특이성과 반응성 같은 특성을 갖게 되었습니다. 가까운 미래에는 표적 전달과 제어 방출 특성을 달성하여 다양한 진통 요구를 충족할 수 있을 것으로 기대됩니다.

서론

통증은 1996년부터 신체적, 정신적 건강에서의 중요성으로 인해 '제5의 활력 징후'로 간주되어 왔습니다[1]. 기존 통증 관리에서 발생하는 오피오이드 위기에 대처하기 위해 다중 양식 진통 개념이 도입되었습니다. 국소마취제(LAs)는 다중 요법에서 가장 자주 사용되고 가장 안전한 진통제 중 하나입니다[2, 3]. 그러나 지속 시간이 제한적(24시간 미만)이고 잠재적 독성(심장 및 중추신경계 기능 장애)이 있어 적용이 제한되고 부작용을 상쇄하면서 진통 지속 시간을 연장할 필요성이 시급해졌습니다[4,5,6]. 일회용 카테터와 펌프를 사용하여 국소마취제의 지속 시간을 연장하지만, 카테터 탈락, 감염, 시술 중 외상 등의 위험이 존재합니다. 또한 카테터 배치는 노동력과 시간이 많이 소요됩니다[5]. 서방출 국소마취제는 이러한 단점을 보완합니다. 단일 투여(일반적으로 전신 마취 없이 주사, 최소 침습 기술 및 특수 도구 필요)로 안전한 용량을 지속적으로 방출하여 전신 독성을 최소화할 수 있습니다. 동시에 통각 차단의 연장된 지속 시간을 달성할 수 있습니다.

거대 규모 약물 전달 시스템(DDSs)과 비교할 때, 나노 규모 DDS는 나노구조 생물학적 환경과 더 잘 호환되어 세포 침투, 생체이용률 향상, 체류 시간 연장을 촉진합니다[4]. 제조 기술의 발전으로 나노 규모 DDS는 서방출에서 두드러진 성공을 거두었으며, 탑재 효율 향상, 더 나은 생체적합성(근육독성 및 신경독성 같은 허용 가능한 국소 염증), 생분해성(탑재 화합물 고갈과 유사한 분해 속도 및 완전한 소멸 보장)을 보여주었습니다[7,8,9]. 또한 조절 가능하고 차별화된 방출 프로파일(유연한 지속 시간, 조절된 진통 강도, 특정 변형을 통한 제어된 표적 방출)이 다양한 요구를 충족하도록 설계되었습니다[7, 8]. 게다가 요즘은 다양한 재료를 선택할 수 있어 나노 규모 DDS의 비용을 크게 낮추고 적용 범위를 확장했습니다[7].

그러나 나노 규모 DDS는 여전히 높은 표면적-부피 비율로 인한 버스트 방출, 보관 시 리포좀의 낮은 안정성, 합성 폴리머의 부적격한 이물질 반응 등의 단점이 있습니다[4], 이 모든 것이 나노 규모 DDS를 더욱 최적화하려는 노력을 가속화하고 있습니다. 여기서는 나노구조 서방출 국소마취제의 여러 최첨단 제형을 요약합니다. 가장 일반적으로 사용되는 형태는 나노입자이지만, 나노구조 겔, 니오좀, 필름, 로드 형태도 가능합니다[8, 10, 11]. 향후 설계와 개발을 돕기 위해 합성 기술, 방출 프로파일, 진통 효과, 안전성 품질을 제공하고 비교합니다.

국소마취제는 어떻게 작용하는가?

진통 메커니즘과 물리화학적 특성

말초 신경은 통증 전달 과정에서 통증 자극을 인지하는 첫 번째 관문입니다[12]. 하류 반응과 제어하기 더 어려운 신경가소성의 부적응 변화를 차단하기 위해 처음부터 통증을 억제하는 것이 합리적입니다[13]. 따라서 국소마취제는 완벽한 선택이 됩니다. 국소마취제는 전압 의존성 나트륨 채널의 세포내 도메인에 결합하여 Na⁺ 유입을 억제함으로써 탈분극을 차단함으로써 말초 신경에서 작용합니다[14] (그림 1a, b).

국소마취제의 기능적 및 구조적 특성. a, b 신경세포의 전압 의존성 나트륨 채널과 국소마취제의 상호작용 시연. c 에스테르 및 아미드형 국소마취제의 전형적 구조

국소마취제는 세 가지 화학 그룹으로 구성됩니다: 친수성 아미노기(주로 3차 아민), 소수성 벤젠 고리, 그리고 아미드 또는 에스테르일 수 있는 링커로, 이는 국소마취제의 분류를 결정합니다(그림 1c). 아미드형 국소마취제가 가장 흔하게 사용되며 부피바카인, 로피바카인, 리도카인, 메피바카인이 포함됩니다. 에스테르형 국소마취제에는 클로로프로카인, 프로카인, 테트라카인이 포함됩니다[14, 15]. 발현 속도, 효능, 지속 시간 같은 약동학은 주로 물리화학적 특성에 의해 결정됩니다. 신경 세포막 투과성은 발현의 결정적 요소로, 하전된 국소마취제와 비하전 국소마취제의 평형에 의해 영향을 받습니다. pKa가 세포외 pH에 가까울수록 더 많은 비하전 국소마취제가 형성되어 신경세포로 확산되어 효과를 나타냅니다. 국소마취제의 효능(진통 효과)은 소수성으로, 분배 계수로 정량화할 수 있습니다. 지속 시간은 단백질 결합 친화력의 대표로, 자유 국소마취제가 대사되면서 저장소 역할을 합니다. 전반적으로 에스테르형 국소마취제는 생리학적으로 유사한 pK_a로 인해 상대적으로 빠른 발현을 보이지만, 체내에서 더 쉽게 가수분해되고 단백질 친화력이 낮아 지속 시간이 짧은 반면, 부피바카인은 긴 알킬 사슬로 인해 가장 긴 효과 지속 시간을 가진 국소마취제입니다[14, 16] (표 1).

전신 독성

효능을 결정하는 특성은 전신 독성과도 관련이 있습니다. 혈액-뇌 장벽(BBB)에도 불구하고, 적절한 분자량, pKa, 좋은 지질 용해성을 가진 국소마취제는 중추신경계(CNS)에 쉽게 진입합니다. 리도카인과 프로카인처럼 분자량이 낮고 지질 용해성이 높으며 적절한 pKa를 가진 국소마취제는 척수액과 혈장 약물 농도에서 빠른 평행 농도 변화를 보입니다[19]. 국소마취제-Na_v 채널 결합이 비배타적이기 때문에, 국소마취제가 우연히 심혈관계로 누출되면 전압 의존성 채널(Na, K, Ca)의 활성이 높고 혈액 관류가 풍부한 장기인 심장과 뇌가 국소마취제에 의해 우선적으로 공격받아 장기 기능 장애를 일으킵니다[20, 21]. 취약한 장기의 흥분 전도 억제 외에도, 미토콘드리아 기능 장애와 세포자멸사로 인한 에너지 고갈도 기여합니다[15, 22].

따라서 전체 독성은 세포외 약물 농도, 세포막 투과성, 유도된 독성 반응의 결과로, 이는 QX-314가 리도카인보다 BBB와 세포막 투과가 느림에도 불구하고 더 심각한 CNS 독성을 보이는 이유를 설명할 수 있습니다[23]. 중추신경 증상(경련, 발작)이 더 흔하지만 상대적으로 제어하기 쉬운 반면, 전도 장애, 부정맥, 수축 기능 장애 같은 심장 기능 장애는 치명적일 수 있습니다[6, 15]. 국소마취제의 진통 효과를 연장하면서 부작용을 예방하기 위해 많은 노력이 서방출 국소마취제 개발에 투입되었습니다.

서방출 국소마취제의 리포좀 제형

리포좀에 대한 일반적인 고찰

리포좀은 인지질 기반의 나노미터 규모 지질 소포입니다[10]. 리포좀 기술은 암, 감염, 안과 질환 치료를 위한 약물 전달에 오랫동안 활용되어 왔습니다. 지질은 에스테르 또는 에테르 결합으로 연결된 친수성 머리와 소수성 꼬리를 가집니다[24]. 리포좀은 지질 단위가 이중층 형태로 응집되어 형성되며, 친수성 머리로 수용성 외피와 핵을 만들고 소수성 꼬리를 층 안쪽에 보호합니다. 단순한 초음파 처리부터 더 정교한 건식 분무 기술까지, 초음파, 유화, 건식 분무, 흐름 집속의 다양한 조합을 기반으로 향상된 특성을 가진 리포좀을 생산하는 혁신적인 접근법이 개발되었습니다(그림 2)[24,25,26,27,28]. 박막 수화법은 가장 흔하게 사용되는 생산 기술 중 하나이며, 미세유체 기술은 규모 확대에 유망합니다[29]. 약물은 수동적 탑재, 능동적 탑재, 환자 사용 전 탑재, 이중 유화 등 다양한 방식으로 포집될 수 있습니다(그림 3). 마지막으로 약물의 소수성에 따라 수용성 핵이나 지질 층 사이에 약물이 운반됩니다(그림 4a). 이 넉넉한 호환성은 리포좀이 다양한 약물을 전달하는 데 유능하게 만듭니다[24].

리포좀 생산의 고전적 기술. a 리포좀의 기본 생산 기술. b 생산 워크플로 시연

다양한 약물 탑재 경로

다양한 리포좀의 구조적 특성. a 리포좀 내 약물 분포. b 단일층 리포좀. c 다중층 리포좀. d 다중소포 리포좀. e DepoFoam 기술 시연

안정적이고 효과적인 서방출 시스템을 구축할 때 몇 가지 요소를 고려해야 합니다. 지질 조성은 리포좀 설계의 기본이자 핵심 요소입니다. 첫째, 응집과 융합이 일어나지 않는 안정적인 현탁 시스템을 보장해야 합니다. 조성이 첫 번째 속성입니다. 표면 전하와 정전기적 힘은 리포좀끼리 밀어내어 응집을 방지하는 데 도움을 줍니다[30]. 그러나 현탁 환경이 표면 전하를 중화시켜 응집을 유도할 수 있습니다. 1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-인산(DPPA)과 1,2-디스테아로일-sn-글리세로-3-포스포-(1'-라크-글리세롤)(DSPG)은 포스파티딜세린에 속하는 두 개의 음전하 지질로, 칼슘과 마그네슘 양이온을 만나면 응집하는 경향이 있습니다[31]. 따라서 음전하 지질 비율이 높은 리포좀은 2가 양이온 첨가 시 더 높은 응집 경향을 보이며, 이는 리포좀 현탁액에서 지질 비율과 양이온 농도를 결정하는 데 도움이 됩니다. 성분이 결정되면 입자 크기는 응집의 또 다른 속성입니다. 더 큰 입자는 순전하에도 불구하고 더 쉽게 응집됩니다[30]. 이온 성분 외에도 온도도 환경적 요인입니다. 낮은 온도는 리포좀을 더 가까운 거리에 두어 응집을 유도합니다. 상전이 온도보다 약간 높은 온도에서 보관하는 것이 권장됩니다[30, 32]. 리포좀끼리 상호작용하지 않도록 폴리에틸렌글리콜(PEG)로 코팅하여 보호하는 것도 응집 방지 전략입니다. 이 친수성 분자는 외피 역할을 하여 응집을 방지할 뿐만 아니라 표면 변형 선택의 폭을 넓혀줍니다[33]. 이 아이디어를 바탕으로 인슐린과 덱스트란 첨가, PEG화 볼라암피필 추가 등으로 보호를 최적화하는 개선이 이루어졌습니다[34, 35]. 융합은 응집보다 더 큰 인력이 필요하므로 정전기적 힘이 없을 때 수화 반발력이 존재하기 때문에 덜 흔하게 발생합니다[31]. 이 반발력은 포스파티딜콜린 비율을 높여 강화할 수 있습니다[30, 31].

서방출 측면에서, 불포화 지질 꼬리 비율 감소, 더 긴 사슬 지질, 에테르 링커는 리포좀의 안정성을 높이고 방출을 늦출 수 있습니다. 콜레스테롤 삽입과 PEG 같은 분자로 장식하는 것도 리포좀을 안정화할 수 있으며, 이는 나중에 설명할 하이브리드로 분류될 수 있습니다. 이러한 변형은 리포좀의 유동성과 생분해를 감소시킵니다. 표면 전하와 입자 크기도 두 가지 고려 사항입니다. 중성 전하와 작은 크기의 리포좀은 더 느리게 청소됩니다[24, 36]. 옥탄올/완충액 분배 계수는 활성 물질의 특성으로, 리포좀이 생리적 환경에 진입할 때 약물의 분포를 나타내며, 이는 방출 패턴도 결정합니다. 부피바카인처럼 높은 옥탄올/완충액 분배 계수를 가진 약물은 쉽게 방출될 수 있습니다[16, 36].

성분은 리포좀의 물리화학적 특성뿐만 아니라 조직 특이성 같은 생리적 특성에도 영향을 미칩니다. 리포좀이 혈액 순환에 들어가면 대식세포에 의한 식균작용이 주요 청소 경로입니다. 그러나 지질 조성, 입자 크기, 표면 전하가 중요한 결정 요인인 옵소니제이션 과정의 차이로 인해 망상내피계(RES)의 대식세포에 의한 인식이 다르게 일어납니다[37, 38]. 예를 들어, 콜레스테롤에 의해 주로 결정되는 보체계 활성화는 간 문맥 주변의 쿠퍼 세포에 의해 인식되는 반면, 포화 인지질은 비장과 골수의 대식세포에 의한 인식을 강화합니다[39]. 직경이 큰 입자(~100 nm)는 쿠퍼 세포에 의해 우선적으로 청소됩니다[37, 38]. 또한 음전하 리포좀은 쿠퍼 세포의 청소 수용체에 의해 선택적으로 인식되는 반면, 중성 리포좀은 더 불활성입니다[38]. 식균작용은 빠르게 일어나지만, 세포내 과정은 수시간에서 수개월로 느려 RES에서 연장된 체류를 초래합니다[37, 38]. 이 체류는 RES 표적화에 도움이 되지만 전신 분포를 방해할 수 있습니다. 여러 전략이 개발되었습니다. 필라미셀 형태는 리포좀과 수용체 사이의 결합 부위 접근성을 제한할 수 있습니다. 부드러운 리포좀은 대식세포에 의해 덜 선호됩니다. PEG화와 CD47 변형을 통한 스텔스 전략도 리포좀을 수동화할 수 있습니다[40]. 추가 리포좀으로 대식세포(RES 차단)를 포화시키는 것도 약물 탑재 리포좀의 순환을 연장하는 대안입니다[41]. 더 적극적인 방법으로는 클로드로네이트로 일시적 대식세포 고갈을 수행할 수 있습니다.

대식세포 청소를 피한 후 리포좀은 좋은 생체적합성과 생체 분포를 보입니다. 높은 혈관화, 풍부한 혈액 관류, 큰 혈관 기공을 가진 조직의 경우 리포좀이 쉽게 진입하는 경향이 있습니다. 종양 조직은 위에 언급된 모든 특성을 보입니다. 비정상적인 혈관 형성과 림프 배수로 인해 리포좀은 종양 조직에 쉽게 진입하고 더 오래 머무를 수 있는데, 이를 향상된 투과성 및 보유(EPR) 효과라고 합니다[42, 43]. 또한 더 큰 크기와 양전하를 가진 리포좀은 종양 중심부의 높은 간질액 압력을 극복하고 종양을 철저히 침투할 수 있습니다[42]. 혈액 수송과 구조적 이점에 의한 수동적 표적화 외에도, 표면 변형에 의한 능동적 표적화도 선택성을 최적화하는 데 널리 사용됩니다. 예를 들어 표피 성장 인자 수용체(EGFR)-리간드와 혈관 내피 성장 인자(VEGF)-리간드는 종양 표적화에, 트랜스페린 리간드와 스핑고미엘린은 BBB 투과에 사용됩니다[42, 44, 45].

다중소포 리포좀

지질 소포의 다양한 패킹도 약물 방출 연장에 도움이 될 수 있습니다. 일반적으로 리포좀은 다중층 또는 단일층 방식으로 지질 막이 동심원 형태로 패킹되어 있습니다(그림 4b, c)[16]. 따라서 내부 지질 막의 붕괴는 약물 축적과 외부 층 파열에 따른 급속 방출로 이어집니다[46]. 이러한 상황에서는 서방출을 달성할 수 없습니다. 다중소포 리포좀은 동심원이 아니며, 소포가 외부에서부터 서로 밀접하게 패킹되어 있습니다(그림 4d). 이중 유화법(DepoFoam 기술이라고도 함)은 다중소포 리포좀 생산에 사용됩니다(그림 4e). 다중소포 구조에 관해서는 중성 지질(트리글리세리드) 하나와 양쪽성 지질(인지질) 하나가 최소한 선택되어야 합니다. 트리글리세리드 비율은 특정 범위 내에서 약물 탑재 효율과 관련이 있습니다[46, 47]. 가장 바깥쪽 소포의 점진적 분해를 통해 더 긴 방출을 달성합니다. 다중소포 구조는 내부 소포의 재배열 중에 유지되며, 외부 소포에 의해 외부 환경으로부터 격리되어 버스트 방출을 방지합니다[46, 48]. 다중소포 리포좀은 방출 지속 시간에서 큰 우위를 보이며, 비혈관 경로로 수일에서 수주 동안 약물을 방출할 수 있는 반면, 단일층 및 다중층 리포좀은 혈관 내 경로로 수시간에서 수일 동안 방출합니다[46, 49].

추가적 이점

다른 포집 캐리어와 비교할 때, 리포좀은 국소마취제 전달 시 추가적인 이점을 가질 수 있습니다. 잘 알려진 바와 같이, 지질 유화 요법은 국소마취제의 전신 독성 처리에 효능을 보였고 국소마취제 독성 소생 지침에 추가되었습니다[50]. 잠재적 메커니즘에는 심근 세포의 Na_v 채널에서 국소마취제 방출, 국소마취제를 저장(지방산), 해독(간), 배설 장기(신장)로 분할 및 재분배, 추가 에너지 공급, 칼슘 채널 증강을 통한 심박출량 강화 등이 포함됩니다[51, 52]. 리포좀이 침식과 분해를 통해 부피바카인을 방출한다고 가정되지만, 지질 막을 통한 동시 확산도 일어나 리포좀의 무결성을 유지할 수 있습니다[16, 53, 54]. 약물이 in vitro에서 거의 완전히 방출된 후에도 리포좀의 큰 부분이 다중소포 구조를 유지할 수 있다는 연구 결과가 있어 확산이 우세할 수 있음을 시사합니다[46, 55]. 게다가 초음파 유도 기공 형성은 리포좀의 크기와 구조를 그대로 유지하는 데 도움이 될 수 있습니다[56]. 따라서 지질의 보호로 리포좀 형태의 부피바카인이 독성 감소를 보일 가능성이 있다고 가정할 수 있습니다. 이 이점을 확인하고 극대화하기 위한 추가 연구와 설계 제조가 필요합니다.

리포좀은 좋은 생체적합성과 지질 친화성으로 뇌 표적 약물 전달에 사용되어 왔습니다[57, 58]. BBB 투과에는 여러 메커니즘이 관여합니다. 수용체 또는 흡수 매개 초세포수송이 BBB 통과 주요 경로입니다[45]. 흡수는 리포좀과 음전하 세포막 사이의 정전기적 인력에 크게 의존합니다[45]. 리포좀이 충분히 작으면, 지용성 약물을 포집한 단일층 리포좀의 경우 수동 확산이 일어날 수 있습니다. 뇌 표적 약물 전달을 촉진하기 위해 리간드-수용체 결합을 강화하는 변형도 설계되었습니다[57]. 따라서 역설계인 음전하 순전하와 BBB 특이적 리간드 결핍은 뇌 침투를 방지하고 안전성을 높이는 데 도움이 될 수 있습니다.

EXPAREL - 최초의 승인된 리포좀 국소마취제

EXPAREL(파시라 파마슈티컬스, 파시파니, 뉴저지, 미국)은 미국 식품의약국(FDA) 승인을 받은 유일한 서방출 리포좀 국소마취제입니다. 리포좀 현탁액은 중성 지질인 트리카프릴린과 양쪽성 지질(1,2-디팔미토일-sn-글리세로-3-포스포-라크-(1-글리세롤), 1,2-디에루코일포스파티딜콜린, 콜레스테롤)을 사용하여 DepoFoam 기술로 생산됩니다[47, 49]. 제한된 임상 상황에서 합법적으로 허용되며, 2011년 창상 침윤 승인, 2018년 척수신경총 차단 승인을 받았습니다. 최대 72시간까지 연장된 방출과 진통 효과를 달성할 수 있습니다[5].

기존 진통 요법(자유 국소마취제 주사, 통증 펌프, 경막외 진통, 환자 자가 조절 진통(PCA))과 비교했을 때, EXPAREL은 창상 침윤 사용 시 비열등한 진통 효능을 입증했습니다. 적응증 외 사용으로도 EXPAREL은 갈비사이 신경 차단, 복횡근면(TAP) 차단, 성상 신경절 차단 등 다른 진통 경로에서 유망한 역할을 보였습니다(표 2). 그러나 창상 침윤 시 EXPAREL의 진통 효능에 대해 부정적인 결과를 보인 연구들도 있습니다. 이 연구들은 서로 다른 통증 강도의 수술, 통증 평가 시점(12시간 같은 비교적 이른 시점)에서 차이가 있습니다. 정형외과 수술은 보통 환자에게 심한 통증을 유발하므로, EXPAREL 단일 창상 침윤만으로는 통증 조절이 불충분할 수 있습니다. 자유 부피바카인과 비교했을 때, EXPAREL은 초기 단계에 충분한 부피바카인을 방출하지 못할 수 있으며, 추가 자유 국소마취제와 병용 투여할 수 없어 더 나은 진통을 달성할 수 없습니다(표 3). 따라서 EXPAREL의 진통 효과는 수술 유형, 통증 강도, 예상 진통 발현에 따라 달라질 수 있습니다.

진통 효과의 논란에도 불구하고, EXPAREL의 투여 경로는 카테터 삽입, 신경 차단, 경막외 진통보다 더 간단하고 안전합니다[62, 75, 76]. 동물 모델에서 EXPAREL은 주위/신경내 또는 지주막하 주사 후 신경독성(신경세포 농도 감소 또는 탈수초)을 유발하지 않습니다[77,78,79]. 하지만 EXPAREL은 주사 부위 주변의 국소 염증이 기존 부피바카인 HCl보다 높지만, 생리식염수와는 유사합니다[78]. 전반적으로 EXPAREL은 자유 부피바카인과 유사한 독성을 보입니다[80,81,82,83]. EXPAREL 사용 의료비는 경막외 진통[63, 84]과 지속 펌프[60]보다 더 감소하지만, 일반 국소마취제 주사보다는 비용이 더 듭니다[85,86,87,88]. 따라서 EXPAREL 활용에는 다양한 수술에서 예상되는 진통 요구와 비용 효율성 등 종합적인 고려가 필요합니다.

주의사항

EXPAREL은 지질 층의 유동성과 재배열로 인해 적용에 명백한 제한이 있습니다. 자유 국소마취제, 특히 20분 이내 추가 사용 시 리포좀 내 부피바카인 치환으로 인해 부피바카인의 급속 방출이 발생합니다[89]. 이 경우 국소마취제 전신 독성(LAST) 발생률이 급격히 증가합니다. 리도카인은 특히 DepoFoam에 대한 친화성이 강해, EXPAREL과 20분 이내 병용 투여 시 리도카인과 부피바카인 모두의 전신 노출을 더 크게 유도합니다. 그러나 버스트 방출 위험은 치환뿐만 아니라 국소마취제와 혈관수축제의 혈관 효과, 희석/혼합 효과 때문이기도 합니다. 따라서 20분 이후 시간은 EXPAREL과 자유 국소마취제 모두의 안전한 수준을 보장합니다[90]. 부피바카인 HCl의 경우, 1:2 미만의 비율로 EXPAREL과 혼합하면 안전하고 지속적인 방출을 보장할 수 있습니다[5, 49]. 진통은 다학제 협력이므로 EXPAREL 투여에 세심한 주의를 기울여야 합니다. 또한 모든 리포좀 제품은 '선반 위'에서 불안정하다는 보관 문제가 있습니다. 지질은 장기 보관 시 유해 대사산물로 분해됩니다. 과도한 라이소지질과 기타 지질 파편은 적혈구에 결합하여 치명적인 용혈을 일으킬 수 있습니다. 키토산이나 알긴산으로 코팅하면 리포좀을 안정화하고 보존 기간을 최대 2년까지 연장할 수 있습니다[24, 36].

더 많은 영감

다른 관점에서의 노력도 리포좀 부피바카인의 진통 효능 개선을 위해 시도되었습니다. 크리스토퍼 웰던 등은 입자 크기를 10분의 1로 줄여 세포-리포좀 부피바카인 상호작용을 증가시켜, 비어 블록에서 일반 리포좀 부피바카인과 유사한 안전성으로 더 긴 마취와 지역 체류를 연장했습니다[91]. 장창유와 동료들은 금 나노로드와 리포좀을 결합하여 광유도 마취를 달성했습니다. 이 광반응 시스템은 단일 근적외선 광선 투여량을 최소화하며 만족스러운 안전성을 보입니다. 더 중요하게는, 주문형 및 반복적 국소 마취를 달성하여 통증 관리를 더 개별화하고 정밀하게 만들었습니다[92]. 대안적으로, 국소마취제가 지질에 따라 다른 친화성을 가진다는 증거를 바탕으로 국소마취제와 지질의 상호작용 강화[93], 중간엽 기질 세포의 항염증 반응을 강화하기 위해 리포좀을 알긴산으로 캡슐화[94]하는 것이 서방출을 더욱 개선하고 다양한 임상적 요구를 충족할 수 있습니다.

서방출 국소마취제의 폴리머 제형

폴리머 약물 전달 시스템의 기초 지식

폴리머는 수천 개의 반복 단위(단량체)로 구성된 거대 분자입니다. 반데르발스 힘과 수소 결합이 중요한 역할을 하는 리포좀과 달리, 폴리머는 공유 결합으로 형성되어 보관 시뿐만 아니라 자유 국소마취제와 병용 투여 시에도 더 나은 안정성을 제공합니다. 천연 및 합성을 불문하고 생체적합성과 생분해성이 있는 다양한 폴리머가 서방출 소재 제조에 사용되어 왔습니다. 아미드형과 에스테르형 국소마취제의 서로 다른 화학적 특성을 고려하여, 탑재 효율을 최적화하기 위해 상응하는 탑재 방법(정전기적 상호작용, 공유 결합, 캡슐화)을 사용할 수 있습니다[8]. 또한 나노입자, 나노캡슐, 나노겔, 나노필름, 나노섬유 같은 유연한 형태학은 주사, 드레싱, 필름이 필요할 때 실제에서 폴리머 DDS의 적용을 확장합니다[7, 8]. 게다가 구조적 변형은 수술 주위기 통증용 며칠, 만성 통증용 몇 주, 제2 약물과의 공동 전달로 국소마취제 효능 강화 등 조절 가능한 방출 프로파일을 폴리머 DDS에 부여합니다[7].

가장 많이 사용되는 합성 폴리머 중에는 폴리에스테르가 있습니다. 이 범주에는 폴리(L-락타이드), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-공-글리콜산), 폴리(ε-카프로락톤)이 포함됩니다[95]. 대사산물은 보통 이산화탄소와 물 같은 작은 분자로, 안전하게 재활용되거나 배설됩니다[96]. 한편, 생산 기술은 전통적인 단일/이중 유화, 침전, 분무 건조에서 미세유체 플랫폼, 압출, 비습윤 템플릿에서의 입자 복제(PRINT)로 크게 발전했습니다(그림 5a-g). 전기방사 같은 새로운 기술도 제형과 전달의 유연성을 가능하게 하도록 개발되었습니다(그림 5h)[95, 96].

폴리머좀의 고전적 기술. a 단일 유화. b 이중 유화. c 나노침전. d 분무 건조. e 미세유체. f 압출 유화. g 비습윤 템플릿에서의 입자 복제(PRINT). h 전기방사

약물 전달에 널리 활용되지는 않았지만 미래 DDS의 길을 열 수 있는 또 다른 생산 방법인 자기조립이 있습니다. 자기조립은 양친매성 폴리머-약물 공중합체가 수용액에서 자발적으로 미셀로 조립된다는 점에서 다른 생산 공정과 다릅니다. 따라서 단순성, 높은 효율, 좋은 물 분산성을 보입니다[97, 98]. 공중합체는 만니히 반응(포름알데히드로 연결된 2차 아미드와 활성 수소 화합물 간 반응)[97, 99], 초분자 반응(호스트-게스트 상호작용, 예: 시클로덱스트린과 아다만테인)[100, 101], 에스테르화 및 고리 개방 반응[102,103,104], 티올-인 클릭 반응[105], 공중합체 후 변형[106] 등 다양한 반응을 통해 형성될 수 있습니다. 이 기술은 주로 형광 폴리머 입자에 사용되어 형광 소광 방지와 응집 유도 방출 달성에 도움을 주었지만, 다양한 반응과 상호작용으로 다양한 소수성 약물이 반응성 폴리머(특히 유기 폴리머)를 찾아 미셀로 자기조립할 수 있게 합니다[107, 108]. 예를 들어, 아미드형 국소마취제의 2차 아미드는 만니히 반응으로 폴리머와 반응하는 활성 기질로 사용될 수 있습니다. 또는 약물을 공중합체에 흡수시켜 동시 이미징과 치료를 달성할 수 있습니다[101]. 소수성 약물이 미셀의 핵에 캡슐화되므로, 국소마취제에 적합한 알칼리성 환경 같은 약물 효능을 위한 적절한 내부 환경을 제공할 수 있습니다. 한편, 훌륭한 세포 섭취 행동은 국소마취제처럼 세포내 도메인을 표적하는 약물을 강화할 수 있습니다[97, 100, 105]. 게다가 반응은 보통 촉매가 없거나 단순(마이크로파, 초음파 등)[109, 110], 용매 절약, 온화한 실험 조건, 시간 절약이어서 향후 대량 생산을 가능하게 합니다[97, 105].

폴리머 DDS는 여러 경로로 활성 물질을 방출합니다. 처음에 물이 폴리머로 유입되면 대류가 삼투압 힘을 만들어 약물을 펌핑합니다. 그러나 수용액에서 형성된 기공을 통한 확산이 주요 방식입니다. 이는 이온화된 국소마취제 같은 친수성 약물의 누출을 돕습니다. 반대로 소수성 약물은 직접 확산할 수 있습니다. 전형적인 3상 방출 프로파일의 마지막 단계에서는 폴리머 침식이 주를 이룹니다[111, 112].

리포좀과 마찬가지로 폴리머좀도 RES 청소 문제를 직면합니다. 형태학적 변형, 스텔스 전략, RES 차단, 대식세포 고갈도 적용 가능합니다[40, 113,114,115]. 또한 EPR 효과가 종양 표적을 촉진하며 보조 표면 변형이 조직 특이성에 도움이 될 수 있습니다[43, 116]. 폴리머좀은 유의한 전신 염증을 유발하지 않으며, 히알루론산과 라미닌 같은 일부 천연 폴리머와 폴리(락트산-공-글리콜산) 및 폴리우레탄 같은 음전하 합성 폴리머는 전신 염증 반응을 줄일 수 있습니다[117,118,119]. 게다가 N-(2-하이드록시프로필) 메타크릴아마이드와 폴리스티렌은 신경독성 감소로 보고되었습니다[120, 121].

다양한 형태학과 응용

입자는 폴리머 DDS의 일반적인 형태입니다. 폴리머 입자는 일반적으로 나노스피어와 나노캡슐 두 범주로 나뉩니다. 나노스피어는 균일 분산 시스템이고, 나노캡슐은 폴리머 공동에 약물을 포집한 형태입니다[95]. 초기 연구들은 탑재 효율(< 60%)과 방출 지속 시간(< 30시간)이 낮은 나노입자를 만들었습니다[122, 123]. 기술의 정교화로 약물 탑재 효율은 거의 90%에 도달했습니다[124,125,126], 최고 결과는 93.3%입니다[127]. In-vitro 방출은 최대 35일까지 지속될 수 있습니다[128]. 전기방사로 생산되는 나노섬유라는 또 다른 형태도 있습니다. 전기방사 기술은 약물 전달에 널리 적용되었지만 국소마취제에는 제한적으로 사용되었습니다. 부피바카인 탑재 봉합사를 전기방사 기술로 제조한 연구가 하나 있으며, 쥐 피부 상처 모델에서 12일 이상 서방출, 1일부터 9일까지 유의한 진통 효과를 얻었습니다[129]. 대부분 폴리머좀에서 약물은 물리적으로 포집되지만, 폴리머-약물 접합체에서는 약물이 폴리머에 공유 결합되어 탑재 용량을 높이고 방출을 더 연장합니다[130]. 고체 형태 외에도 겔 같은 비정질 형태는 더 다양한 용도와 가단성을 보입니다. 다릴 시바쿠마란과 동료들의 연구에서 60일 방출이 관찰되었습니다(표 4)[134]. 하이보 취와 동료들의 연구에서 국소마취제의 60% 이상 급속 버스트 방출이 관찰되었습니다(표 4)[135].

방출을 지능적으로 만들기 위해 구조 변화, 부피-상 전이, 졸-겔 전이가 필요한 상황에서 반응성 재료가 사용됩니다[137]. 염증 반응은 외상 발생 시 주요하고 초기 과정입니다. 이와 함께 pH와 온도 변화가 동반됩니다. 따라서 pH와 온도는 국소마취제 전달에 흔히 사용되는 자극입니다. 토드 호어와 동료들의 연구에서 열적 응집은 열반응성 나노겔의 지역 축적을 제어하는 데 도움이 될 수 있습니다. 그러나 응집 후 더 큰 침전물은 더 심각한 국소 염증을 유도했습니다(표 5)[139]. 테레사 알레호와 동료들은 순차적 열 펄스를 사용하여 나노입자 붕괴를 유도, 시공간적으로 깊은 방출을 가속화했습니다(표 5)[138]. 제레미 P.K. 탄은 pH 반응성 폴리머(메타크릴산-에틸 아크릴레이트)를 사용하여 pH 감소에 따라 프로카인 염화물 방출을 감소시켰습니다(표 5)[140].

자극 반응성 폴리머의 장점에도 불구하고, pH와 온도 반응성 폴리머는 치료제를 정확히 국소화하기에 충분히 정밀하지 않습니다. 게다가 산성 환경과 고온은 해를 끼칠 수 있습니다. 따라서 해 없이 치료제를 정밀하게 조절할 수 있는 자극이 필요합니다. 아직 국소마취제 전달에 적용된 바는 없지만, 무해한 특성을 가진 초음파 반응성 나노입자가 종양 표적화와 이미징에서 정밀한 국소화를 보였습니다[141, 142]. 그러나 초음파 신호는 공기 감쇠와 뼈 구조의 영향을 받을 수 있습니다. 자기 반응성 나노입자는 공기로 채워진 호흡기계와 두개골로 덮인 중추신경계 같이 더 광범위한 응용을 보입니다[143]. 게다가 자기 반응성 나노입자는 조직 깊이에 제한 없이 시공간적으로 활성 물질을 국소화하는 데 도움을 줄 수 있습니다[143]. 일반적으로 자기 반응의 세 가지 기전이 있는데, 자기 변형, 자기 유도, 자기 유도 고열입니다[144, 145]. 알긴산 기반 페로겔은 자기 자극으로 기공 형성을 겪습니다[146]. 대조적으로, 키토산 기반 나노입자는 자기장에 의해 생성된 열의 도움으로 기공 형성을 겪습니다[147, 148]. 주변 조직의 열 손상을 줄이기 위해 웨이 첸과 동료들은 열 생성 핵을 내장하고 열 손상을 방지하는 코어-쉘 구조를 만들었습니다[143]. 유도 기능은 나노입자가 먼 거리를 이동하고 생물학적 장벽을 침투하는 데 도움을 줄 수 있습니다[149]. 앞서 언급한 메커니즘의 조합은 시너지 결과를 만들 수 있습니다[150].

폴리머 캐리어는 국소마취제에 서방출을 부여하지만, 예기치 않은 버스트 방출이 존재합니다. 장기 분해는 이물질 반응을 유도할 수 있습니다. 재료의 다양성과 성숙한 기술은 폴리머 캐리어의 장점입니다. 그러나 산성 대사산물은 국소마취제 효과를 방해할 수 있습니다. 반응성 폴리머가 전달을 더 지능적으로 만들지만, 위에서 언급한 문제들을 완전히 해결하지는 못합니다. 따라서 추가 개선이 필요합니다.

국소마취제의 지질-폴리머 하이브리드 캐리어

리포좀과 폴리머 나노캐리어 모두 낮은 용해도, 낮은 안정성, 원치 않는 약물 누출과 확산 같은 단점을 가집니다[151,152,153]. 기존 리포좀은 효소 분해와 대식세포 포식에 의해 쉽게 청소됩니다. 따라서 PEG, 강글리오사이드 GM1, 포스파티딜이노시톨 같은 불활성 친수성 코팅으로 표면 변형을 하여 효소와 대식세포에 의한 분해로부터 보호해왔습니다. 게다가 PEG화는 리포좀의 음전하를 강화하고 양성 활성 물질에 대한 인력을 강화할 수 있습니다. 브렛 A. 하웰과 동료들의 연구에서, PEG화 리포좀이 기존 리포좀보다 인간 혈청에서 더 높은 농도와 더 느린 부피바카인 방출을 보였습니다[154]. 대안적으로, 시클로덱스트린(폴리머 펩티드)에 의해 형성된 생리활성 화합물의 비극성 공동(포함체)이 다중소포 리포좀에서 더 긴 방출을 달성하는 데 도움을 줄 수 있습니다. 리포좀과 폴리머 나노입자의 단점을 극복하기 위한 다양한 선구적 시도에 영감을 받아, 지질-폴리머 하이브리드 나노입자가 서방출 무대에 등장했습니다[151, 155].

하이브리드 나노입자에는 세 가지 시스템이 있습니다: 지질 핵-폴리머 껍질, 폴리머 핵-지질 껍질, 폴리머-지질 매트릭스. 폴리머 코팅을 사용하는 지질 핵-폴리머 껍질 시스템은 리포좀의 안정성을 개선하고 청소를 지연시키면서 지질 핵의 최적 생체적합성을 유지합니다. 일부 폴리머의 양친매적 특성은 나노입자의 표면 장력을 감소시키고 입자 크기를 줄여 더 나은 생체적합성을 달성할 수 있습니다. 또한 반응성 폴리머는 리포좀이 다양한 물리적 환경에서 더 유연한 행동을 보이게 할 수 있습니다[152, 156]. 폴리(아크릴산)(Chol-PAA)은 pH 민감성 폴리머로, 저pH에서 무작위 코일에서 구형 구조를 형성하는 경향이 있습니다. 폴리(아크릴산)(Chol-PAA) 케이지 리포좀에서, 환경 pH가 감소하면 폴리머 코팅이 수축하여 핵 리포좀을 압착, 리포좀 붕괴 시 유의한 방출을 일으킵니다[152]. 마리나 소콜스키-팝코프와 동료들은 하이브리드 폴리머(DL-락트산과 피마자유)를 사용하여 부피바카인 탑재 나노입자를 제조했습니다. 이 폴리(지방산-에스테르)는 이전 연구보다 상대적으로 더 긴 in-vitro 방출(1주 이상)과 감각 차단(> 72시간)을 달성했습니다[157]. 추가 연구로 열통증, 기계적 통증, 배업 평가에서 방출 프로파일을 확인하고 진통 효능을 연장했습니다[158]. 또 다른 연구는 오일 핵이 안정성, 방출 프로파일, 진통 특성에 미치는 차이를 탐구했으며, 폴리머 DDS보다 더 높은 탑재 효율을 관찰했습니다[159].

폴리머 핵-지질 껍질 시스템은 주로 항암제 등 약물의 정맥 투여에 사용됩니다[151, 155]. 두 성분은 함께 물 침투를 억제하고 가수분해를 늦추며, 결과적으로 약물 확산과 버스트 누출을 방지합니다. 지질 껍질은 세포막과 유사하여 나노입자의 생체적합성을 강화합니다[160]; 이는 여러 약물의 동시 공동 전달 달성에 유망합니다[151, 152, 160]. 반면, 폴리머 핵은 기계적 안정성, 형태 제어, 크기 분포를 촉진할 수 있습니다. 또한 약물 탑재 효율을 높일 수 있습니다. 장궈 왕과 동료들의 연구에서, 나노입자는 기존 리포좀보다 더 느린 방출 속도, 더 작은 입자 직경, 더 높은 약물 탑재를 보였습니다[161]. 펑주 마 등의 연구에서, 하이브리드 부피바카인 나노입자는 더 나은 안정성, 진통 효능, 세포독성을 보였습니다[162].

세 번째 시스템은 폴리머-지질 매트릭스로, 중합 리포좀과 나노-인-마이크로 타입으로 세분화될 수 있습니다. 이름에서 알 수 있듯이, 중합 리포좀은 공유 결합된 리포좀으로, 앞서 폴리머 DDS 기초 지식에서 언급한 것처럼 더 나은 안정성과 조절된 방출을 보입니다[154]. 나노-인-마이크로 시스템은 나노입자를 매트릭스로 모아 서방출을 달성합니다. 이는 칸알 마나카마나와 동료들의 연구에서 보여주었습니다[163]. 게다가 하이브리드 나노입자는 경피 경로에서 사용되어, 야오춘 위에와 아이메이 리 등의 세 연구에서 자유 부피바카인보다 더 나은 피부 투과를 보여 임상 진통 적용을 확장했습니다[161, 164, 165].

미래 전망

나노구조 시스템은 수십 년간 약물 전달에서 서방출에 활용되어 왔습니다. 국소마취제의 더 긴 진통 지속 시간과 더 나은 안전성 프로파일을 달성하기 위한 서방출에서 엄청난 돌파구가 있었고, EXPAREL의 성공적 승인을 이끌어냈습니다. 동시에 나노구조 시스템의 다양한 변형과 조합은 국소마취제의 지평을 넓혔습니다. 물리적 또는 화학적 자극의 안내로 국소마취제를 통증의 특정 원인에 표적화하여 치료하는 것이 더 이상 어려운 과정이 아닐 수 있습니다. 또한 외부 및 내부 자극의 도움으로 투여 후에도 국소마취제의 방출 프로파일을 조절할 수 있을 것입니다. 캐리어뿐만 아니라 활성 물질의 물리화학적 특성도 고려하여 새롭고 유연한 시스템을 제조하고 있습니다. 미래에는 다양한 수술에서 진통 강도, 지속 시간, 표적 부위의 다양한 요구를 충족하기 위해 정밀하게 설계된 서방출 국소마취제를 볼 수 있을 것이며, 진통을 더 개별화할 것입니다.

결론

국소마취제는 다중 양식 진통의 핵심 구성 요소입니다. 짧은 지속 시간과 부작용이 적용을 제한하여 서방출 국소마취제의 등장을 초래했습니다. 나노구조 DDS는 생리적 환경과 크기가 유사하여 미세구조 DDS보다 더 나은 생체적합성과 생분해를 보입니다. 다양한 나노캐리어 중 리포좀이 초장기 지속 국소마취제에서 첫 성공을 거두었으며, 체내에서 부피바카인을 72시간 동안 방출할 수 있습니다. 리포좀은 유화제의 보호로 국소마취제의 안전성도 강화합니다. 그러나 리포좀의 불안정성은 보관과 추가 자유 국소마취제와의 병용 투여 프로파일을 방해합니다. 리포좀과 비교할 때, 폴리머좀은 더 나은 안정성과 연장된 방출로 더 유리한 프로파일을 가집니다. 게다가 전기방사 기술과 자극 반응성 특성은 폴리머좀에 형태학과 방출 행동에서 더 많은 유연성을 부여합니다. 재료와 제조 공정 최적화 외에도, 나노캐리어의 조합은 단점을 개선하고 강점을 강화하는 대안적 방법입니다. 이것이 하이브리드 나노캐리어가 등장하는 지점입니다: 하이브리드는 방출 프로파일을 개선할 뿐만 아니라 경피 경로 같은 투여 경로도 확장합니다. 끊임없이 등장하는 나노캐리어의 다양성으로 서방출은 미래에 더 특이적이고 제어 가능해져 다양한 진통 요구를 충족할 것입니다.