생물 의학 분야의 반응성 산소 종 관련 나노 입자 독성

ROS로 인한 지질 과산화수소 및 막 구조 손상

지질, 특히 불포화 지방산은 세포막의 구조와 기능에 중요한 역할을 하는 중요한 세포내 거대분자입니다. NP는 세포막에 강하게 끌어당겨 ROS를 생성하고 외막 지질 과산화를 유발할 수 있습니다. 세포막의 변경된 지방산 함량은 세포 투과성을 증가시킬 수 있으며, 이는 세포외 환경에서 세포질로 나노입자의 통제되지 않은 수송을 초래하여 세포 손상이 더 진행될 수 있습니다[76, 122].

세포 내 NP는 다음 라운드의 ROS 버스트를 유도합니다. 과부하된 ROS는 세포 소기관의 막 파열, 세포 소기관 내용물의 누출[52, 123], 세포 수용체의 불활성화[124], 젖산 탈수소효소(LDH)의 방출 및 추가 비가역적 세포 손상을 초래합니다[125 ].

ROS가 단백질을 공격하여 기능이 비활성화됩니다.

ROS는 아미노산의 소수성 잔기를 공격하여 펩타이드 결합의 파손에 기여하고 이러한 단백질의 기능을 방해합니다[126,127,128]. 카르보닐화는 산화적 손상을 받는 단백질의 또 다른 특징입니다[129]. 카르보닐화된 단백질은 화학적으로 비가역적이며 프로테아좀을 통해 분해될 수 없는 응집체를 형성하여 이러한 단백질의 기능을 영구적으로 상실하게 합니다[130, 131]. Gurunathan et al. [132] PtNPs는 ROS의 생성을 향상시키고 카르보닐화 단백질 수준을 증가시켜 골육종 증식을 억제하고 세포 사멸에 기여한다는 것을 보여주었습니다. 한 사례에서 연소 및 마찰 유래 나노입자(CFDNP)가 알츠하이머병을 앓고 있는 젊은 성인의 뇌에 축적되어 ROS 생성을 촉진하여 단백질 접힘, 응집 및 세동을 초래했을 가능성이 있습니다[133]. 또한, Pelgrift et al. Mg NP가 유전자 전사를 억제하거나 단백질을 직접 손상시킬 수 있음을 보여주었습니다[10].

ROS 유발 유전자 돌연변이

DNA 및 RNA를 포함한 핵산은 세포 기능, 성장 및 발달에 필수적이며, 그 구성 요소 뉴클레오티드는 ROS의 취약한 표적입니다[134,135,136]. 낮은 산화환원 전위로 인해 ROS는 핵염기와 직접 반응하여 이를 수정할 수 있습니다[137]. 예를 들어, ROS는 구아닌을 8-옥소-7,8 디하이드로구아닌(8-oxoG)[138]으로, 아데닌을 1,2-디하이드로-2-옥소아데닌(2-oxoA)[139]으로 산화시킬 수 있습니다. 이러한 염기 변형은 DNA 손상을 유발합니다[140]. 유전독성 가능성과 ROS 형성을 유도하는 능력 때문에[141], NP는 단일 및 이중 가닥 DNA 파손[142, 143], 염색체 손상 및 이수성 유전자 사건[144]을 유의하게 유도합니다.

증가된 ROS 생성은 NP에 노출된 세포에서 유전자 미스코딩, 이수성, 배수성 및 돌연변이 유발의 활성화의 주요 원인입니다[145,146,147,148]. 뉴클레오타이드 풀 중에서 구아닌이 가장 취약하며 ROS에 의해 쉽게 8-oxoG로 산화된다[149]. DNA에서 8-oxo-dG 수준이 증가하면 DNA 염기의 불일치가 발생합니다[150]. 유사하게, A:8-oxoG의 통합은 G:C> T:A 유해한 전환 돌연변이의 비율을 증가시킵니다[151, 152]. G:C> T:A transversion 대 ​​G:C> A:T transition mutation의 비율도 산화적 DNA 손상을 정량화하는 지표로 사용되었습니다[153].

NP에 의해 유도된 ROS의 생성은 DNA 손상의 축적을 초래하여 돌연변이[154], 종양 발생[155], 다제내성[156, 157], 노화 및 면역 탈출[158]의 발달을 유발합니다. Jinet al. ROS의 과잉 생산은 DNA 결합 전사 조절 유전자의 돌연변이 유발을 극적으로 증가시켜 항생제 유출을 촉진하고[159], 이는 차례로 박테리아의 다중 항생제 내성을 촉진한다는 것을 보여주었습니다[34]. Giannoni et al. 세포 내 ROS가 증가함에 따라 미토콘드리아 DNA 돌연변이가 발생하고 ETC complex I의 활성이 더욱 손상되어 미토콘드리아 기능 장애가 발생한다고 보고했습니다[160, 161].

NP에 의해 유도된 DNA 손상은 아미노산 합성, 복제[162]를 억제하고 p53[163] 및 Rab51 단백질[82, 142]의 비정상적인 축적을 유발하는 것으로 나타났습니다. DNA 손상은 또한 세포를 지연시키거나 완전히 정지시킬 수 있습니다[164]. 손상된 DNA를 가진 세포는 성장 및 증식 능력을 상실하고[165] 결국 세포 사멸을 초래할 수 있습니다[166](그림 3).

NP에 의해 유도된 세포 이벤트. ① 나노입자는 세포막의 파괴와 지질과산화에 기여한다. ② 리소좀막은 나노입자에 의해 파괴되어 그 내용물이 방출된다. ③ 미토콘드리아막은 나노입자에 의해 손상되어 내용물이 방출된다. NP는 ATP 생성을 줄이고 ROS 생성을 증가시킵니다. ④ NP에 의해 유도된 ROS는 RNA의 잘못된 번역을 초래한다. ⑤ NP는 tRNA가 리보솜에 결합하는 것을 방지한다. ⑥ NP에 의해 유도된 ROS는 단백질과 DNA의 중합을 일으킨다. ⑦ NP에 의해 유도된 ROS는 DNA 돌연변이를 유발 ⑧ 핵막은 NP에 의해 파괴되어 내용물이 방출됨

ROS 생산 증가로 세포 손상 및 질병 발생 유도

NP 세포 독성은 산화 스트레스, 내인성 ROS 생성 및 세포 내 항산화 풀의 고갈과 관련이 있습니다. 증가된 산화 스트레스는 생체 거대분자에 대한 산화적 손상으로 이어지며, 이는 세포의 정상적인 기능에 더욱 영향을 미치고 다양한 질병의 발생 및 발달에 기여합니다[167].

NP는 막 손상을 유도하고 NP의 세포질로의 수송을 향상시킵니다. 나노입자는 리소좀, 미토콘드리아 및 핵에 농축되어 세포에 치명적인 결과를 초래합니다[168, 169]. 나노입자는 ATP(아데노신 삼인산) 생성을 감소시키고[89], 글루타티온을 고갈시키며, 단백질 오역을 유도하고[170], 리소좀을 파열시키고[171], 리보솜 소단위가 전달 RNA(tRNA)에 결합하는 것을 억제할 수 있다고 보고되었습니다. 이러한 세포 사건은 세포의 기본적인 생물학적 과정의 붕괴를 나타내며 세포 생존력의 현저한 감소를 초래합니다[47]. Singh 및 Scherz-Shouval et al. NPs는 ROS 생성을 유도하여 세포골격 기능을 방해하고 세포에서 autophagic 및 apoptosis 과정을 활성화할 수 있다고 보고했습니다[89].

나노입자는 피부, 폐 또는 장관과 같은 다양한 경로를 통해 신체에 들어가고(그림 4a) 다양한 독성 효과를 가질 수 있으며 염증 및 면역 반응과 같은 생물학적 반응을 유도할 수 있습니다[172,173,174]. 한 사례에서 세포가 실리카 나노입자에 노출되면 대식세포가 다량의 인터루킨-1β(IL-1β)를 분비하여 궁극적으로 세포 사멸을 초래했습니다[175]. Gao와 동료들은 폐포의 대식세포를 활성화시키고 강한 염증 반응을 유도할 수 있는 탄소 나노튜브에 노출된 후 마우스에서 폐 염증이 상당히 더 높다고 보고했습니다[176]. 또 다른 연구에서 ZnO 나노입자에 노출된 기니피그는 폐 손상을 입었고 이로 인해 총 폐활량과 폐활량이 감소했습니다[177,178,179].

<그림>

NP 진입 및 장기 손상. 아 NP는 구강, 비강, 호흡기, 신장 및 장관을 통해 유기체에 들어갈 수 있습니다. ㄴ NP는 전신 순환에 의해 퍼지고 신장, 간, 심장, 뇌, 장관 및 폐에 축적되어 장기 기능 장애를 유발할 수 있습니다(이 수치는 BioRender.com에서 작성됨).

ZnO 나노입자는 또한 폐포 상피 장벽에 심각한 손상을 유발하고 인간 폐에 염증을 유발합니다[180]. 또 다른 경우에는 장내로 흡수된 나노입자가 장 점막의 염증과 분해를 유발하였다[181]. Shubayev et al. Mg NPs는 MMP 의존적 방식으로 혈액-뇌 및 혈액-신경 장벽을 분해함으로써 대식세포의 신경계로의 이동을 향상시켰다고 언급했다[182]. 또한, 탄소 나노튜브를 흡입한 마우스는 순진한 비장 세포에서 면역 억제 및 억제된 항체 반응을 나타냈다[183]. 마지막으로, Cd 나노입자는 혈액 단핵구 생존력을 심각하게 감소시켜 궁극적으로 면역결핍증을 초래합니다[184].

위의 병리 외에도 매우 다양한 수준의 ROS가 수많은 인간 질병의 주요 원인으로 확인되었습니다. Tretyakova 및 Liou et al. 산화된 DNA는 심장과 뇌에 축적되어 암, 노화 관련 질병 및 만성 염증의 발생에 기여하는 DNA-단백질 접합체를 형성하는 경향이 있음을 보여주었다[185, 186]. Andersen[187]은 당뇨병뿐만 아니라 심혈관 및 신경퇴행성 질환이 ROS의 불균형과 높은 관련이 있다고 결론지었습니다. 또한, Pérez-Rosés et al. 증가된 ROS가 알츠하이머 및 파킨슨병 발병을 촉진한다는 것을 보여주었습니다[188].

NP는 유방암 세포의 세포자멸사를 촉진하고[35], ROS의 생성을 촉진하여 악성 조직과 병원체를 파괴한다고 추가로 보고되었습니다[189, 190]. 그러나 ROS는 정상 세포와 암세포 모두의 증식을 유도하여 돌연변이를 자극하고 정상 세포에서는 발암을 시작하고 암세포에서는 다제 내성을 유발하는 것으로 밝혀졌습니다[191, 192]. Handy et al. 탄소 나노튜브에 노출된 물고기는 노출 시간이 길어지면 폐에 육아종, 간에서 종양이 나타난다는 것을 발견했습니다[193]. 일부 NP는 주로 심장, 폐, 신장 및 간에 영향을 미치는 다발성 장기 부전을 일으켰습니다. TiO₂ NP는 체중 감소, 비장 병변, 호흡기계의 혈액 응고, 간 세포의 괴사 및 섬유화, 폐포 중격 형성을 촉진하는 것으로 나타났습니다[194, 195]. 한 연구에서 나노입자는 또한 줄기 세포 분화를 방지하여 장기 손상을 악화시켰습니다[196]. 추가 연구에서는 나노입자가 정자의 질을 감소시키고[197] 정자가 탄소 나노입자에 노출되면 정자의 난자 수정 능력에 영향을 미치고 보라색 성게의 배아 발달이 손상된다고 보고했습니다[198]. 증가하는 증거는 특히 미생물, 조류, 선충, 식물, 동물 및 인간에 대한 나노입자의 독성학적 효과를 보여줍니다[22, 199, 200](그림 4b).

세포독성이 적거나 없는 새로운 유형의 NP

나노입자는 가치 있는 생물의학적 특성을 갖고 있습니다(예:항균제 및 항암제[26,27,28]). 그들의 주요 작용 방식은 세포에서 ROS 생산을 증가시키는 능력입니다. 그러나 이 특성은 또한 유전자 돌연변이, 세포자멸사 및 심지어 발암을 유발하여 이러한 입자를 독성으로 만듭니다[45, 49, 58]. 결과적으로, 과도한 ROS 생산으로 이어지지 않으면서 요구되는 특성을 유지하는 새로운 NP를 개발할 필요가 시급하다. 최근 연구에서는 세포 내 ROS를 제거할 수 있는 새로운 유형의 NP에 대해 보고했습니다. 이러한 유형은 (1) ROS를 제거할 수 있는 NP[77]와 (2) 세포독성을 감소시키기 위해 추가 물질로 코팅된 NP[87]의 두 가지 클래스로 나뉩니다.

Panikkanvalappil과 동료들은 Pt NP가 ROS를 분해하여 DNA의 이중 가닥 파손을 억제한다는 것을 보여주었습니다[201]. 다른 경우에는 Mn₃ O₄ 나노입자는 세포 산화환원을 조절하여 생체거대분자를 산화 스트레스로부터 보호합니다[77]. 또한 CEO₂ NP는 자유 라디칼 소거 능력으로 산화적 손상으로부터 세포와 조직을 보호하는 새로운 약제입니다[79, 202].

H₂ O₂ NP-세포 상호작용의 주요 부산물입니다. H₂ O₂ 단백질, 지질 및 핵산을 포함한 중요한 생체 분자를 파괴합니다. 그러나 세포를 메르캅토프로피온산(MPA-NP) 또는 아민화 실리카(SiO₂ -MNPs), 이러한 손상은 관찰되지 않았다[203, 204]. 유사하게, 폴리비닐피롤리돈(PVP)으로 코팅된 GO는 이 코팅이 없는 것보다 수지상 세포(DC), T-림프구 및 대식세포에 대한 독성 효과가 적습니다. PVP-GO는 T-림프구의 세포자멸사를 감소시키고 대식세포의 활성을 증가시키는 것으로 나타났습니다[205]. 백금 코팅된 AuNR(PtAuNR)은 기존의 금 나노로드(AuNR)의 효능을 유지하고 ROS를 청소하는 동안 원하는 세포의 세포 사멸을 유발할 수 있으므로 ROS 생산에 의해 유도된 간접적인 사멸로부터 건강한 미처리 세포를 보호합니다[87].

결론 및 전망

독특한 물리화학적 특성(예:초소형 크기, 큰 표면적 대 질량비, 높은 반응성)을 갖는 NP는 다양한 응용 분야에서 매우 바람직합니다. 상업적 목적으로 설계된 NP가 빠르게 증가하고 있습니다. 이러한 이유로 NPs의 생물학적 안전성은 대중에서 더 많은 관심을 받았습니다. 이 리뷰에서 우리는 세포 수준에서 NP에 의한 ROS 형성에 대한 메커니즘과 책임과 생물 의학 분야에서 ROS 관련 NP 독성의 최근 발전을 요약하고 세포 친화적 인 NP의 부상하는 분야를 강조했습니다. 크기, 형태, 표면적 및 구성 요소와 관련된 NP에 의해 유도된 ROS 생성. 또한, ROS는 세포 생물학 및 생물 의학 분야에서 생물학적 다기능을 가지고 있을 뿐만 아니라 세포 사멸, 생존 및 분화를 포함한 세포 신호 전달의 핵심 매개체를 가지고 있습니다.

그러나 NP의 생물학적 안전성을 개선하고 생물 의학 분야에서 사용을 가속화하려면 일부 병목 현상을 극복해야 하고 많은 작업이 여전히 필요합니다. 첫째, 고처리량 방법(HTM)이 시험관 내 및 생체 내에서 NP의 생물학적 독성을 효율적으로 검출하도록 설계될 것으로 예상됩니다. HTM은 시간과 자원을 절약하고 단일 시스템에서 여러 매개변수를 결합하며 방법론적 또는 시스템적 오류를 최소화할 수 있습니다. 또한 NP 속성과 세포 반응 사이의 관계에 대한 깊은 이해를 제공하여 최적의 조건을 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.

둘째, NP-유도된 ROS의 생물학적 독성과 관련된 분자 및 세포 메커니즘은 여전히 ​​불분명하다. NP에 의한 ROS 형성과 관련된 메커니즘을 추가로 탐구해야 한다는 요구가 있으며, 이는 ROS 생성을 제어하기 위해 NP의 화학 물리 특성을 수정하기 위한 더 많은 정보를 제공할 것입니다. 이것은 연구자들이 생물 의학 분야에서 임상 및 상업적 번역을 가속화하기 위해 조작된 NP의 위험을 줄이기 위한 새로운 전략을 개발하는 데 도움이 될 수 있습니다.

마지막으로 구조적 특성으로 인해 나노입자는 여러 경로를 통해 자유롭게 체내로 들어갈 수 있으며, 체내에 나노입자가 축적되면 염증과 면역 반응을 유발하여 세포 손상이나 사멸, 장기 기능 장애를 일으키고 궁극적으로 NP의 발생을 자극할 수 있습니다. 알츠하이머병, 파킨슨병, 간 염증 및 배아형성이상과 같은 수많은 질병. 이러한 문제는 NP가 널리 사용되면서 더욱 시급해졌습니다.

데이터 및 자료의 가용성

이 연구 동안 생성되거나 분석된 모든 데이터는 이 출판된 기사[및 추가 정보 파일]에 포함됩니다.

약어

•OH:

하이드록실 라디칼

2-옥소A:

1,2-디하이드로-2-옥소아데닌

8-oxoG:

8-옥소-7,8 디하이드로구아닌

Ag NP:

은 나노입자

AP-1:

전사 인자 활성제 단백질-1

ATP:

아데노신 삼인산

AuNR:

금 나노막대

CFDNP:

연소 및 마찰로 인한 나노입자

DC:

수지상 세포

D-NP:

꽃을 모방한 금속 나노 입자

EGF:

표피 성장 인자

ER:

소포체

기타:

미토콘드리아 전자 수송 사슬

Fe₃ O₄ -PEG-G5-MMP2@Ce6:

Fe₃ O₄ -폴리에틸렌 글리콜-폴리아미드-아민-매트릭스 메탈로프로테이나제2@ chlorin e6

H₂ O₂ :

과산화수소

HS-Fe-PEG-HER2 NP:

중공 실리카-Fe-폴리에틸렌 글리콜-인간 표피 성장 인자 수용체 2 나노 입자

LDH:

젖산 탈수소효소

MMP:

미토콘드리아 막 전위

MPA-NP:

메르캅토프로피온산으로 코팅된 MNPs

NADP ⁺ /NADPH:

니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 인산 산화/환원

NF-κB:

핵 인자-κB

N-NP:

밤꽃 모방 금속 나노입자

NP:

나노입자

O ^2- :

반응성 슈퍼옥사이드 음이온 라디칼

pDNA-PEI-CeO NP:

pDNA-폴리에틸렌이민 CeO 나노입자

PtAuNR:

Pt 코팅 AuNR

PVP:

폴리비닐피롤리돈

ROS:

활성 산소 종

SiO₂ -MNP:

아민화된 실리카가 포함된 MNP

tRNA:

RNA 전달

새로운 GAL-GNR-siBRAF 나노시스템을 사용한 표적 유전자 억제 BRAF 시너지 광열 효과로 간암 세포 성장 억제 향상된 드레인 전류 밀도 및 높은 항복 전압을 갖춘 고성능 AlGaN 이중 채널 HEMT