나노입자 생물의학 독성: 반응성 산소 종(ROS) 영향 메커니즘

초록

나노입자의 독특한 물리화학적 특성은 최근 생물의학 분야를 중심으로 다양한 응용에서 주목받고 있습니다. 그러나 나노입자가 과량의 반응성 산소 종(ROS)을 생성하는 경향이 높아 잠재적 독성 효과에 대한 우려가 남아 있습니다. 강한 산화 잠재력으로 인해 나노입자 유발 과량 ROS는 생체분자와 세포소기관 구조 손상, 단백질 산화 카르보닐화, 지질 과산화, DNA/RNA 절단, 막 구조 파괴를 초래하여 괴사, 세포자멸사, 심지어 돌연변이 유발을 일으킬 수 있습니다. 본 리뷰는 세포 수준에서 나노입자에 의한 ROS 생성 메커니즘과 책임 요인을 요약하고 ROS 매개 생물독성의 메커니즘에 대한 통찰을 제공하는 것을 목표로 합니다. 나노입자 독성 문헌을 요약하고 생물의학적 응용을 위한 나노입자 최적화 전략을 제안합니다.

서론

나노입자(NP)는 크기 100 nm 미만의 새로운 합성 입자 군입니다. 모양과 크기에 따라 독특한 물리화학적 특성을 가지며 다양한 기능을 수행합니다. NP는 섬유, 화장품, 정수, 식품 포장 등 많은 소비재에 널리 사용됩니다[1, 2]. 또한 광촉매, 에너지, 광전자 공학 엔지니어링에도 사용됩니다[3-6].

특히 NP는 생물의학 소재로 선호되어 생체센서, siRNA 전달, 표적 유전자 녹다운, 약물 전달, 생체 충전 의료 소재 등에 널리 사용됩니다[7-11]. NP의 추가 용도는 계속 발견되고 있습니다. 예를 들어, Duan 등[12]은 Fe₃O₄-폴리에틸렌 글리콜-폴리아마이드-아민-매트릭스 메탈로프로테이나제2@ 클로린 e6(Fe₃O₄-PEG-G5-MMP2@Ce6) 나노프로브가 위 종양 성장을 유의하게 억제함을 보였습니다. 또 다른 경우, pDNA-폴리에틸렌이민 CeO 나노입자(pDNA-PEI-CeO NPs)가 섬유육종 세포 세포자멸사를 더 많이 유도할 수 있습니다[13]. 게다가, 중공 실리카-Fe-폴리에틸렌 글리콜-인간 표피 성장 인자 수용체 2 나노입자(HS-Fe-PEG-HER2 NPs)가 종양 세포에 선택적으로 결합하여 정상 조직과 암 조직을 구별하는 영상제로 사용될 수 있습니다[14]. 마지막으로, 은 나노입자(Ag NPs)는 나노항생제 역할을 하여 내성 세균 바이오필름 관련 감염을 효율적으로 퇴치합니다[15].

다양한 분야에서 NP의 긍정적 응용 잠재력에도 불구하고, 점점 더 많은 연구가 생물체[16, 17]와 NP 노출 후 세포[18, 19]에 대한 부작용을 나타냅니다. NP의 독성 잠재력은 크기와 모양에 의존하며, 이는 ROS 생성 유도 경향을 결정합니다[20, 21]. 과량 ROS 생성은 유전독성, 세포자멸사, 괴사, 염증, 섬유화, 이형성, 비대, 발암 등 다양한 병리생리학적 결과를 유도할 수 있습니다[18, 22, 23]. NP 독성은 또한 염증성 사이토카인 발현 증가와 대식세포 등 염증 세포 활성화를 통해 ROS 생성을 추가로 증가시키는 것으로 나타났습니다[23, 24]. NP 노출 후 ROS 생성 증가는 세포 기능 조절을 유도하며 일부 경우 치명적 결과를 초래합니다[17, 23, 25]. 본 리뷰에서는 NP에 의한 ROS 폭발의 주요 메커니즘을 논의하고, NP 세포독성의 주된 이유를 분석하며, NP의 잠재적 병원성 효과를 요약합니다. 본 리뷰는 ROS 과잉생성이 NP 생물독성의 주요 원인임을 압도적으로 입증합니다. 따라서 새로운 연구는 ROS 생성을 적게 유도하는 NP 설계를 통해 NP 세포독성 감소에 초점을 맞춰야 합니다.

생물의학 분야에서 NP의 응용

NP는 다양한 의료 응용에 사용되며, 여러 새로운 NP는 새로운 생물의학 소재로의 사용에 유망한 특성을 보입니다. 표 1에 요약된 바와 같이, Nano-C60은 항암제로 사용되어 체내외에서 암 세포 증식을 억제합니다[26]. ZnO NPs는 정형외과 및 치과 임플란트의 충전재로 사용되었습니다[38]. TiO₂는 항균제, 공기 및 수질 정화, 치과 보철물에 사용될 수 있습니다[52-54]. Davaeifar 등은 피코시아닌-ZnO 나노로드가 내인성 ROS 생성을 감소시켜 세포를 보호할 수 있다고 보고했습니다[68]. Pacurari 등은 SWCNTs가 임상 진단제와 생체공학 소재로 적용될 수 있음을 지적했습니다[88]. 그 외에도 수많은 NP가 ROS 폭발을 유도하여 세균을 살균하는 항균제로 사용될 수 있습니다(표 1).

세포에서 NP에 의한 ROS 증가 메커니즘

ROS는 산소를 포함하는 화학적으로 반응성 입자로, 과산화수소(H₂O₂), 반응성 초산화 음이온 라디칼(O₂⁻), 하이드록실 라디칼(•OH) 등을 포함합니다[92, 93]. ROS는 주로 소포체(ER), 퍼옥시좀, 특히 미토콘드리아 같은 세포소기관에서 생성됩니다[94]. 산화적 인산화 동안 산소는 미토콘드리아 전자전달계(ETC)를 통해 전자 첨가로 물 합성에 사용됩니다. 이 전자 중 일부는 분자 산소에 의해 수용되어 O₂⁻를 형성하며, 이는 H₂O₂와 •OH로 추가 전환될 수 있습니다[93].

생리적 맥락에서 ROS는 산소 정상 대사의 자연적 반응으로 생성되며[95] 다양한 세포 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 합니다[96, 97]. Dröge와 Holmstrom 등은 ROS가 상피 성장 인자(EGF) 수용체, 인산화효소 활성화 단백질 키나아제(MAPK) 계열, 전사 인자 활성화 단백질-1(AP-1), 핵 인자-κB(NF-κB) 등 수많은 신호 계열을 활성화하여 포유류 성장, 증식, 분화 과정에 참여한다고 보고했습니다[98, 99]. 추가 연구에서 ROS가 상처 치유[100], 저산소증 후 생존[101], 세포내 pH 항상성[102], 선천 면역[103]도 조절함이 밝혀졌습니다.

그러나 NP 노출 후 세포내 ROS 생성이 급격히 증가하여 세포에서 ROS 폭발을 유도할 수 있습니다[20](표 1). 주요 메커니즘적 설명은 NP에서 방출된 금속 이온이 미토콘드리아 호흡을 손상시켜 ROS 과발현을 촉진한다는 것입니다[30, 104].

NP에서 방출된 금속 이온은 펜톤 반응[H₂O₂ + Fe²⁺ → Fe³⁺ + HO⁻ + •OH] 또는 펜톤 유사 반응[Ag⁺ H₂O₂+H⁺ = Ag⁺ + •OH + H₂O]을 통해 레독스 사이클링과 화학촉매에 혼합되는 것으로 나타났습니다[23, 105, 106]. 해리된 금속 이온(예: Ag⁺)은 세포 효소 비활성화, 막 구조 파괴[31, 107], 전자 셔틀링 과정 교란[108], 레독스 잠재력 고갈, 미토콘드리아 막 전위(MMP) 감소[109]를 일으켜 세포내 ROS 축적을 추가로 촉진합니다. NP는 전자 전달 과정 교란[32, 110], NADP⁺/NADPH 비율 증가[30], 미토콘드리아 기능 간섭[18]으로 세포내 ROS 축적을 촉진한다고도 보고되었습니다. NP는 또한 산화 스트레스 관련 유전자(soxS, soxR, oxyR, ahpC)[58], 항산화 유전자(sod1, gpx 1)[111, 112], NADPH 생성 관련 유전자(met9)[30] 발현을 간섭합니다. NP에 의한 산화 및 항산화 유전자 발현 불안정성이 세포내 ROS 축적을 가속화합니다.

흥미롭게도 ROS 생성 증가는 특정 크기와 모양의 NP와 강하게 연관되어 있습니다[113, 114]. 예를 들어, TiO₂ NPs는 세포내 ROS 생성을 촉진하여 핵산과 단백질 손상을 초래했습니다[10]. Liao 등은 10 nm TiO₂ NPs가 테스트된 다른 크기보다 더 높은 유전독성을 가지며 더 많은 ROS 생성을 유도할 수 있음을 발견했습니다[115]. 다른 경우, Se NPs는 세포에서 ROS 생성을 촉진했으며, 세포내 ROS 수율은 Se NPs 직경과 높은 연관성을 보였습니다. 이 경우 81 nm 직경이 테스트된 다른 크기보다 더 많은 ROS 생성을 유도했습니다[113]. Cho 등은 NP 모양이 ROS 생성 유도 능력에 강하게 영향을 미침을 추가로 보였습니다. 낮 꽃 모방 금속 나노입자(D-NP)가 밤 꽃 모방 금속 나노입자(N-NP)보다 유의하게 더 높은 ROS 생성을 유도하여 세포 사멸 효과가 향상되었습니다[114](그림 1).

NP는 매우 낮은 농도에서도 세포내 ROS 폭발을 유도할 수 있습니다(표 1 참조). 예를 들어, Nano-C60은 1 μg/mL에서 산화 스트레스 유도로 세포자멸사를 유의하게 증가시킬 수 있습니다[26, 27]. 주목할 점은 대부분의 NP가 용량 의존적 효과를 가지며, VO₂ NPs[60, 61]와 CuO NPs[74, 75]에서 보고되었습니다.

증가된 ROS 생성에 의한 NP의 세포 치명적 결과

세포에 진입한 NP는 종종 악영향을 미칩니다. NP 세포독성에 대한 가장 지지받는 설명은 ROS 폭발에 의한 산화 스트레스 유도입니다. NP 유발 ROS 폭발은 생체고분자 산화적 변형, 세포 구조 손상, 약물 내성 발달, 유전자 돌연변이, 발암을 초래했습니다[116, 117]. 또한 ROS 폭발은 염증 유발 등 세포의 정상 생리 기능 변화를 초래하여 궁극적으로 세포 기능 차단과 생물체 손상을 야기합니다[23, 118, 119]. 일반적으로 NP는 먼저 세포 표면에 흡착된 후 막을 통과해 세포 내로 들어가 ROS 생성을 유도합니다[36]. 강한 산화 잠재력으로 인해 ROS는 세포에 높은 스트레스를 주며[46] 탄수화물, 핵산, 불포화 지방산, 단백질 및 아미노산, 비타민 등 세포 내 거의 모든 유형의 생체분자를 공격합니다[36, 120, 121](그림 2).

ROS에 의한 지질 과산화 및 막 구조 손상

지질, 특히 불포화 지방산은 세포막 구조와 기능에 핵심 역할을 하는 중요한 세포내 거대분자입니다. NP는 세포막에 강하게 끌려 ROS를 생성하고 외막 지질 과산화를 유도합니다. 세포막 지방산 함량 변화는 세포 투과성 증가를 초래하여 NP의 세포외 환경에서 세포질로의 비조절적 수송을 유발하며, 여기서 세포 손상이 더 진행될 수 있습니다[76, 122].

세포내 NP는 다음 라운드의 ROS 폭발을 유도합니다. 과부하된 ROS는 세포소기관 막 파열, 세포소기관 내용물 누출[52, 123], 세포 수용체 비활성화[124], 젖산 탈수소효소(LDH) 방출, 추가적인 비가역적 세포 손상을 초래합니다[125].

ROS가 단백질을 공격하여 기능 비활성화 초래

ROS는 아미노산의 소수성 잔기를 공격하여 펩타이드 결합 절단에 기여하고 이 단백질들의 기능을 방해합니다[126-128]. 카르보닐화는 산화 손상을 입은 단백질의 또 다른 특징입니다[129]. 카르보닐화된 단백질은 화학적으로 비가역적인 응집체를 형성하여 프로테아좀을 통해 분해될 수 없어 이 단백질들의 영구적 기능 상실을 초래합니다[130, 131]. Gurunathan 등[132]은 PtNPs가 ROS 생성을 촉진하고 카르보닐화 단백질 수준을 증가시켜 골육종 증식을 억제하고 세포자멸사에 기여함을 보였습니다. 한 사례에서 연소 및 마찰 유래 나노입자(CFDNPs)가 알츠하이머병 젊은 성인의 뇌에 축적되어 ROS 생성을 촉진하고 단백질 잘못된 접힘, 응집, 섬유화를 초래했을 가능성이 있습니다[133]. 또한 Pelgrift 등은 Mg NPs가 유전자 전사를 억제하거나 단백질을 직접 손상시킬 수 있음을 보였습니다[10].

ROS 유도 유전자 돌연변이

DNA와 RNA를 포함한 핵산은 세포 기능, 성장, 발달에 필수적이며, 그 구성 뉴클레오티드는 ROS의 취약한 표적입니다[134-136]. 낮은 레독스 잠재력으로 인해 ROS는 뉴클레오베이스와 직접 반응하여 변형시킬 수 있습니다[137]. 예를 들어, ROS는 구아닌을 8-옥소-7,8-디하이드로구아닌(8-oxoG)[138]으로, 아데닌을 1,2-디하이드로-2-옥시아데닌(2-oxoA)[139]으로 산화시킬 수 있습니다. 이러한 염기 변형은 DNA 손상을 초래합니다[140]. 유전독성 잠재력과 ROS 형성 유도 능력으로 인해[141], NP는 단일 및 이중 가닥 DNA 절단[142, 143], 염색체 손상, 이수성 유전적 사건을 유의하게 유도합니다[144].

NP 노출 세포에서 증가된 ROS 생성은 유전자 잘못된 코딩, 이수성, 다배체, 돌연변이 유발 활성화의 주요 원인입니다[145-148]. 뉴클레오티드 풀 중 구아닌이 가장 취약하여 ROS에 의해 쉽게 8-oxoG로 산화됩니다[149]. DNA 내 8-oxo-dG 수준 증가는 DNA 염기 잘못된 짝을 유발합니다[150]. 유사하게, A:8-oxoG 혼입은 G:C → T:A 유해 전위 돌연변이 빈도 증가를 초래합니다[151, 152]. G:C → T:A 전위 돌연변이와 G:C → A:T 전이 돌연변이 비율도 산화적 DNA 손상 정량화 지표로 사용되었습니다[153].

NP 유도 ROS 생성으로 인한 DNA 손상 축적은 돌연변이성[154], 발암[155], 다약제 내성[156, 157], 노화, 면역 회피[158] 발달을 촉진합니다. Jin 등은 ROS 과잉생성이 DNA 결합 전사 조절 유전자의 돌연변이를 극적으로 증가시켜 항생제 유출을 가속화함을 보였습니다[159], 이는 세균의 다약제 내성을 촉진합니다[34]. Giannoni 등은 미토콘드리아 DNA 돌연변이가 세포내 ROS 증가와 함께 발생하여 ETC 복합체 I 활성을 손상시키고 미토콘드리아 기능장애를 초래함을 보고했습니다[160, 161].

NP 유도 DNA 손상은 아미노산 합성, 복제[162] 억제, p53[163] 및 Rab51 단백질[82, 142] 비정상적 축적을 초래하는 것으로 나타났습니다. DNA 손상은 세포 주기를 지연 또는 완전히 정지시킬 수 있습니다[164]. 손상된 DNA를 가진 세포는 성장과 증식 능력을 상실합니다[165] 결국 세포 사멸로 이어질 수 있습니다[166](그림 3).

증가된 ROS 생성이 세포 손상 및 질환 발생 유도

NP 세포독성은 산화 스트레스, 내인성 ROS 생성, 세포내 항산화 풀 고갈과 연관됩니다. 증가된 산화 스트레스는 생체고분자 산화 손상을 초래하여 세포 정상 기능에 영향을 미치고 다양한 질환 발생과 발달에 기여합니다[167].

NP는 막 손상을 유도하고 NP의 세포질 수송을 촉진합니다. NP는 라이소좀, 미토콘드리아, 핵에 집속되어 세포에 치명적 결과를 초래합니다[168, 169]. NP가 아데노신 삼인산(ATP) 생성 감소[89], 글루타티온 고갈, 단백질 잘못된 번역 유도[170], 라이소좀 파열[171], 리보솜 소단위체의 전이 RNA(tRNA) 결합 억제 등을 유도함이 보고되었습니다. 이러한 세포 사건들은 세포 내 기본 생물학적 과정의 붕괴를 나타내며 세포 생존율의 유의한 감소를 초래합니다[47]. Singh과 Scherz-Shouval 등은 NP가 ROS 생성을 유도하여 세포골격 기능을 교란하고 세포에서 자가포식 및 세포자멸사 과정을 활성화할 수 있다고 보고했습니다[89].

NP는 피부, 폐, 장관 등 다양한 경로로 체내에 진입합니다(그림 4a) 그리고 다양한 독성학적 효과와 염증 및 면역 반응 등 생물학적 반응을 유도할 수 있습니다[172-174]. 한 사례에서 실리카 NP 노출로 대식세포가 대량의 인터루킨-1β(IL-1β)를 분비하여 궁극적으로 세포 사멸을 초래했습니다[175]. Gao 등은 탄소 나노튜브 노출 후 쥐에서 폐 염증이 상당히 높았으며, 폐포 대식세포를 활성화하고 강한 염증 반응을 유도할 수 있다고 보고했습니다[176]. 다른 연구에서 ZnO NPs에 노출된 기니피그는 폐 손상을 겪어 총 폐활량과 노력성 폐활량 감소를 초래했습니다[177-179].

ZnO NPs는 폐포 상피 장벽에 심각한 손상을 입히고 인간 폐에서 염증을 유발했습니다[180]. 다른 경우, 장관에 흡수된 NP는 장 점막 염증과 퇴화를 유발했습니다[181]. Shubayev 등은 Mg NPs가 MMP 의존적 방식으로 혈액-뇌 장벽과 혈액-신경 장벽을 분해하여 대식세포의 신경계 이동을 촉진함을 지적했습니다[182]. 또한 탄소 나노튜브를 흡입한 쥐는 면역억제와 순진한 비장 세포에서 항체 반응 억제를 보였습니다[183]. 마지막으로 Cd NPs는 혈액 단구 생존율의 심각한 감소를 초래하여 궁극적으로 면역결핍을 야기했습니다[184].

위 병리학 외에, 높은 변동성의 ROS 수준이 수많은 인간 질환 발달의 주요 원인으로 확인되었습니다. Tretyakova와 Liou 등은 산화된 DNA가 DNA-단백질 접합체 형성을 경향으로 하여 심장과 뇌에 축적되어 암, 노화 관련 질환, 만성 염증 발생에 기여함을 보였습니다[185, 186]. Andersen은 당뇨병, 심혈관 및 신경퇴행성 질환이 ROS 불균형과 높은 관련이 있음을 결론지었습니다[187]. 또한 Pérez-Rosés 등은 ROS 증가가 알츠하이머병과 파킨슨병 발달을 촉진함을 보였습니다[188].

NP가 ROS 생성을 촉진하여 유방암 세포 세포자멸사 유도[35]하고 악성 조직과 병원체를 파괴한다는 보고도 있습니다[189, 190]. 그러나 ROS가 정상 및 암세포 모두의 증식을 유도하고 돌연변이를 자극하며 정상 세포에서 발암을 개시하고 암세포에서 다약제 내성을 유도하는 것으로도 밝혀졌습니다[191, 192]. Handy 등은 탄소 나노튜브에 노출된 물고기가 폐에 육아종을 보이고 장기 노출 시 간에 종양이 나타남을 발견했습니다[193]. 일부 NP는 심장, 폐, 신장, 간을 주로 침범하는 다장기 부전을 초래했습니다. TiO₂ NPs는 체중 감소, 비장 병변, 호흡기 혈액 응고, 간 세포 괴사 및 섬유화, 폐포 중격 비후를 촉진하는 것으로 나타났습니다[194, 195]. 한 연구에서 NP가 줄기세포 분화를 방해하여 장기 손상을 악화시킴도 보고되었습니다[196]. 추가 연구에서 NP가 정자 질 감소[197]를 유발하고 탄소 NP에 노출된 정자가 난자 수정 능력에 영향을 미치고 보라색 성게에서 배아 발달을 손상시킴도 보고되었습니다[198]. 증가하는 증거는 NP가 미생물, 조류, 선충, 식물, 동물, 인간에 특이적 독성학적 효과를 가짐을 보여줍니다[22, 199, 200](그림 4b).

세포독성이 적거나 없는 새로운 유형의 NP

NP는 항균 및 항암제 등[26-28] 가치 있는 다양한 생물의학적 특성을 가집니다. 주요 작용 메커니즘은 세포에서 ROS 생성을 증가시키는 능력이지만, 이 특성은 유전자 돌연변이, 세포자멸사, 심지어 발암을 유발하여 이 입자들을 독성 있게 만듭니다[45, 49, 58]. 따라서 과도한 ROS 생성 없이 필요한 특성을 유지하는 새로운 NP 개발이 시급합니다. 최근 연구에서는 세포내 ROS를 제거할 수 있는 새로운 유형의 NP가 보고되었습니다. 이들은 두 종류로 나뉩니다: (1) ROS를 청소하는 NP[77]와 (2) 추가 물질로 코팅되어 세포독성을 감소시킨 NP[87].

Panikkanvalappil 등은 Pt NPs가 ROS 분해로 DNA 이중 가닥 절단을 억제할 수 있음을 보였습니다[201]. 다른 경우, Mn₃O₄ NPs가 세포 레독스를 조절하여 생체고분자를 산화 스트레스로부터 보호합니다[77]. 또한, CeO₂ NP는 프리 라디칼 청소 능력으로 세포와 조직을 산화 손상으로부터 보호하는 새로운 제제입니다[79, 202].

H₂O₂는 NP-세포 상호작용의 주요 부산물입니다. H₂O₂는 단백질, 지질, 핵산 등 중요한 생체분자를 파괴합니다. 그러나 세포가 메르캅토프로피온산 코팅 MNP(MPA-NPs)나 아민화 실리카(SiO₂-MNPs)로 처리될 때 이러한 손상은 관찰되지 않았습니다[203, 204]. 유사하게, 폴리비닐피롤리돈(PVP) 코팅 GO는 수지상 세포(DCs), T-림프구, 대식세포에 비코팅 GO보다 적은 독성 효과를 보입니다. PVP-GO는 T-림프구 세포자멸사를 감소시키고 대식세포 활성을 증가시키는 것으로 나타났습니다[205]. Pt 코팅 AuNRs(PtAuNRs)는 기존 금 나노로드(AuNR)의 효능을 유지하면서 원하는 세포의 사멸을 유도하고 ROS를 청소하여 건강한 미처리 세포를 ROS 생성으로 인한 간접 사멸로부터 보호합니다[87].

결론 및 전망

초소형 크기, 큰 표면적 대 질량 비율, 높은 반응성 등 독특한 물리화학적 특성을 가진 NP는 다양한 응용에서 매우 바람직합니다. 상업적 목적으로 엔지니어링된 NP가 급격히 증가하고 있습니다. 따라서 NP의 생물안전성이 대중의 더 많은 관심을 받고 있습니다. 본 리뷰에서는 세포 수준에서 NP에 의한 ROS 형성 메커니즘과 책임 요인, 생물의학 분야에서 ROS 관련 NP 독성의 최근 발전, 세포 친화적 NP의 신흥 분야를 요약했습니다. NP 유도 ROS 생성은 크기, 형태, 표면적, 성분과 연관됩니다. 또한 ROS는 세포 생물학과 생물의학에서 생물다기능적이며 세포자멸사, 생존, 분화 등 세포 신호 전달의 핵심 매개체입니다.

그러나 NP 생물안전성을 개선하고 생물의학 분야에서의 사용을 가속화하기 위해 극복해야 할 병목 현상이 있으며 아직 많은 작업이 필요합니다. 첫째, NP의 체외 및 체내 생물독성을 효율적으로 검출하기 위한 고처리량 방법(HTM) 설계가 기대됩니다. HTM은 시간과 자원을 절약하고, 단일 시스템에서 여러 매개변수를 결합하며, 방법론적 또는 체계적 오류를 최소화할 수 있습니다. 또한 NP 특성과 세포 반응 간 관계에 대한 깊은 이해를 제공하여 최적 조건을 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다.

둘째, NP 유도 ROS 생물독성과 관련된 분자 및 세포 메커니즘은 여전히 불분명합니다. NP에 의한 ROS 형성 관련 메커니즘을 추가로 탐구할 필요가 있으며, 이는 NP의 물리화학적 특성을 수정하여 ROS 생성을 제어하는 데 더 많은 정보를 제공할 것입니다. 이는 연구자들이 엔지니어링된 NP의 위험을 줄이고 생물의학 분야에서 임상적 및 상업적 전환을 가속화하기 위한 새로운 전략 개발에 도움이 될 수 있습니다.

셋째, 구조적 특성으로 인해 NP는 여러 경로로 체내에 자유롭게 진입할 수 있으며, 체내 NP 축적은 염증과 면역 반응을 유도하여 세포 손상이나 사망, 장기 기능장애를 초래하고 궁극적으로 알츠하이머병, 파킨슨병, 간 염증, 배아발생 이상 등 수많은 질환 발생을 자극합니다. NP 광범위한 사용으로 이러한 이슈가 더 시급해지고 있습니다.