반응성 산소 종의 독성을 고급 종양 요법으로 조정

불과의 싸움

ROS는 암 발병 및 암세포 사멸과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다. ROS의 독성이 잘 조절되면 ROS 관련 나노 의약품을 적용하는 것이 종양 치료 응용에 대한 유망한 접근 방식인 것으로 보입니다[7, 19, 20]. 첫째, ROS의 메커니즘 독성에 대한 많은 연구는 독성을 치료 효과로 전환하는 방법 개발을 위한 강력한 기반을 제공했습니다[5, 6]. 또한 실제적인 관점에서 많은 과학자들은 물리화학적 특성을 변경하여 특정 부위에서 ROS 수준을 정밀하게 제어할 수 있는 나노 의약품의 변형 가능성을 이미 입증했습니다. 따라서 ROS 관련 나노 의약품은 독립적인 치료 도구가 될 수 있는 엄청난 잠재력을 가지고 있습니다. 실제로 일부 개념 증명 연구에서는 이미 이러한 잠재력을 구체적으로 다루었습니다.

ROS는 DNA 돌연변이 및 게놈 불안정성을 유도하거나 신호 분자로 유도하여 종양 발달을 촉진하여 종양 세포 증식, 생존 및 전이를 가속화합니다. 그러나 과도한 ROS는 세포 산화 스트레스를 증가시켜 DNA, 단백질 또는 지질 손상을 유발하고 세포 사멸 또는 괴사를 유발합니다[21, 22]. 따라서 나노 의약품을 통한 종양 세포의 ROS 증가는 임상 암 치료에 적용되었습니다. 다음 섹션에서는 암 치료에서 광역학 요법(PDT), 화학역학 요법(CDT) 및 방사선 요법(RT)을 포함하여 세포 내 ROS 수준을 증가시킬 수 있는 접근 방식을 조사하여 이를 극복하기 위한 새로운 전략의 향후 개발을 촉진합니다. 현재 ROS 기반 암 치료법의 한계.

광역학 요법

일반적인 PDT 시스템에서 감광제(PS), 빛 및 산소는 PDT의 세 가지 필수 구성 요소입니다. PS는 특정 파장의 빛으로 여기된 결과 단기 단일항 상태를 통해 기저 상태에서 삼중항 여기 상태로 전환되어 과도한 세포 독성 ROS를 생성하게 되고 ROS는 궁극적으로 표적 병변의 퇴행을 유도합니다. [23,24,25]. 그림 2는 PDT의 메커니즘을 보여줍니다. 유형 I 메커니즘에서 PS는 세포 미세 환경에서 유기 분자와 직접 반응하여 수소 원자 또는 전자를 획득하여 라디칼을 형성하고 ROS의 생성과 세포독성인 거대분자 분해로 이어집니다. 세포에 [23]. 유형 II 메커니즘에서 삼중항 상태의 PS는 방사선을 바닥 상태로 감소시키지 않거나 에너지를 분자 산소로 전달할 수 있습니다. 산소( ¹ O₂ ). 불행히도 생물학적 조직의 광학 투명 창에서 약한 빛 흡수로 인해 포토프린과 같은 대부분의 사용 가능한 PS는 낮은 ¹ 을 나타냅니다. O₂ 광치료 창 내에서 빛에 의해 여기될 때 양자가 산출됩니다[26]. 또한 PDT의 적용은 PS의 열악한 생체이용률로 인해 제한되었으며 종양의 낮은 수준의 산소는 더욱 감소할 수 있습니다 ¹ O₂ 생산 [27, 28]. 따라서 적절한 PS의 설계 및 활용은 PDT의 발전을 촉진하는 데 중요한 역할을 합니다. 기존 PS의 한계를 대부분 극복할 수 있는 PDT의 유망한 기술로서 나노물질. 이 섹션에서는 다양한 유형의 나노 물질을 포함하여 PDT를 향상시키기 위해 세포 내 ROS 수준을 증가시킨 최근 사례를 샅샅이 살펴봅니다.

일반적인 광역학 반응의 개략도 [23]

고유한 에너지 밴드 구조를 가진 흑색 인 나노시트(BP NS)는 ¹ 을 생성합니다. O₂ 660nm 근적외선(NIR) 광 조사 미만 따라서 PDT에 매우 효과적인 PS로 개발될 수 있습니다. 또한, 연구에 따르면 BP NS가 분해될 수 있고 우수한 생물학적 안전성 성능을 갖는다는 것이 밝혀졌습니다[29](그림 3a). Zhang et al. 폴리에테르이미드(PEI)를 통해 금 나노입자(AuNP)와 2차원(2D) 무기 PS로 사용되는 BP NS를 하이브리드화한 BP-PEI/AuNPs 하이브리드 나노시트를 설계했습니다. BP-PEI/AuNPs 나노시트의 PDT 효과가 크게 개선되어 시험관 내 및 생체 내에서 종양 성장을 효과적으로 억제했습니다(그림 3b)[30]. Yang et al. BPQD(BP 양자점)를 성공적으로 개발하고 PDT 에이전트 역할을 할 가능성을 조사했습니다. BPQD는 생리학적 배지에서 우수한 안정성을 보였고 PEG 접합 후 독성이 관찰되지 않았습니다. 또한 BPQD는 ¹ 을 효과적으로 생성할 수 있습니다. O₂ 빛 조사 아래. 시험관 내 및 생체 내 연구 모두 BPQD가 PDT를 통해 우수한 항종양 효율을 나타냄을 입증했습니다(그림 3c)[31]. Guo et al. BP NS를 기반으로 하는 새로운 종류의 다중 모드 치료 시스템을 보고했습니다. DOX를 모달 약물로 사용하여 BP는 DOX에 대해 매우 높은 약물 로딩 용량을 보유했습니다. 근적외선 아래에서 BP NS는 효과적으로 ¹ 을 생성할 수 있습니다. O₂ NIR 광선 조사에서. BP NS의 고유한 특성은 효율적인 PDT 및 PTT 에이전트의 역할을 동시에 수행할 수 있도록 합니다(그림 3d)[32].

아 벌크 B.P.의 수분 박리 개략도 초박형 나노시트로 ㄴ BP-PEI/AuNPs의 생체 기능의 준비 및 개략도. 암세포에서 국소 표면 플라즈몬 공명(LSPR)에 의한 강화된 PTT/PDT는 암 광선 요법을 위한 온열 요법과 일중항 산소를 동시에 강화할 수 있습니다. ㄷ BPQD 합성 및 PDT에서의 잠재적 응용에 대한 개략도. d 암의 광역학/광열/화학 요법 시너지 효과를 위한 BP 기반 약물 전달 시스템의 개요 개요 [29,30,31,32]

금 기반 나노 입자는 PDT 적용을 위해 광범위하게 연구되었습니다[33]. Hwang et al. 나노 물질 매개 PDT의 첫 번째 문헌 예를 제시하고 NIR 광 조사 시 Au NR이 PDT 효과를 매개하여 추가적인 유기 감광제가 없는 마우스의 종양을 완전히 파괴할 수 있음을 입증했습니다(그림 4a)[34]. Chen et al. 부작용을 무시할 수 있는 효율적인 저선량 X선 유도 PDT(X-PDT)를 달성하기 위해 응집 유도 방출 금 클러스터 루미노겐(AIE-Au)을 설계했습니다. X선 유도 발광은 접합된 감광제를 여기시켜 PDT 효과를 유발합니다. 시험관 내 및 생체 내 실험은 AIE-Au가 ¹ 의 생성을 효과적으로 유발한다는 것을 보여주었습니다. O₂ X-ray 선량을 대폭 감소시켜 매우 효과적인 암 치료를 가능하게 합니다(그림 4b)[35]. Jiang et al. 효율적인 생체 내 PDT를 위한 PS로 디하이드로리포산 코팅 AuNC(AuNC@DHLA)를 개발했습니다. ¹ 과 대조적으로 O₂ (유형 II) 대부분의 기존 PS의 메커니즘, AuNC@DHLA의 광화학적 메커니즘은 유형 I 과정을 포함합니다. AuNC@DHLA를 PS로 사용하여 매우 효율적인 생체 내 PDT가 달성되었습니다(그림 4c)[36].

아 낮은 광량에서 Au NR이 발휘하는 광열 및 광역학 치료 효과의 도식적 작동 메커니즘. ㄴ 형광 및 CT 이미징 유도 X선 유도 강화 RT 및 PDT에 대한 R-AIE-Au 작업 모델의 개략도. ㄷ AuNC@DHLA PDT의 암 치료 메커니즘의 개략도. AuNC@DHLA는 동굴 매개 세포내이입을 통해 내재화될 수 있고 리소좀에 축적될 수 있으며, 여기서 ROS의 생성은 LMP로 이어집니다. 이후 변경된 MMP, 미토콘드리아 형태 및 세포골격 파괴는 결국 세포 사멸을 초래합니다. 생체 내 PDT는 NIR fs 레이저 조사로 달성되었습니다[34,35,36]

PDT는 최근 몇 년 동안 임상적으로 적용되었지만 아직 1차 치료제가 되지는 못했습니다. 그것은 주로 빛, PS 및 산소(O₂ ), PDT의 효능을 크게 제한합니다. 최근에는 PDT 매개 ROS 생성의 효율성을 향상시키기 위해 새로운 나노 물질을 광 센서로 사용하여 광 투과 깊이를 늘리거나 나노 약물 복합체를 사용하는 등 많은 방법이 개발되었습니다. O₂ 종양 조직을 해결하기 위한 공급 시스템. 그러나 나노시스템이 제공하는 산소의 체류 시간과 공간적 분포와 항종양 효과를 향상시키는 나노시스템의 효과 사이의 관계는 더 많은 연구가 필요합니다.

화학역학 요법

화학 역학 요법(CDT)은 금속과 과산화물 사이의 펜톤/펜톤 유사 반응을 사용하여 반응성이 높은 하이드록실 라디칼( ^· OH) 효율적인 종양 세포 사멸을 달성하기 위해 [37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47]. 현재 CDT를 달성하는 주요 방법은 Fenton 활성 전이 금속 이온을 전달하여 세포 내 H₂ O₂ ^· 에 OH는 DNA 및 단백질과 같은 다양한 생체 분자의 산화를 통해 산화 스트레스 및 이에 따른 암세포 사멸을 유도한다[13, 16, 46,47,48,49,50,51,52,53]. Fenton 반응은 Eqs로 작성되었습니다. (1) 및 (2) [46].

Fenton 반응은 H₂ O₂ 철 이온과 반응하여 ^· 을(를) 생성합니다. 강한 산화 특성을 가진 OH. H₂의 내용 이후 O₂ 종양에서 정상 조직보다 현저히 높은 ^· 생성 Fenton 반응을 기반으로 하는 OH는 선택적 종양 치료를 달성하기 위해 ROS를 사용하는 데 선호되는 솔루션입니다. 종양 부위로의 철 이온의 효과적이고 특정한 수송은 연구 핫스팟이 되었습니다. 산에 민감한 철 기반 나노물질은 종양의 약산성 미세환경 특성을 이용하여 종양 부위에서 철 이온을 선택적으로 방출할 수 있어 종양을 효율적이고 특이적으로 치료할 수 있을 것으로 기대됩니다.

이를 위해 Hou et al. Fe₅에 의한 ROS 생성 기반 전환 가능한 MRI 유도 암 치료제 개발 C₂ @Fe₃ O₄ NP. Fe₅ C₂ @Fe₃ O₄ NP는 pH에 민감하여 산성 종양 환경에서 철 이온을 방출하고 Fe ²⁺ 이온은 H₂를 불균형하게 만듭니다. O₂ 종양 부위에서 과잉 생산되어 ^· 효과적인 종양 치료를 위한 OH(그림 5a) [54]. 또한 높은 자기 특성을 가지고 있어 자기 표적화 및 T2 강조 MRI를 통해 종양 응집을 시각화할 수 있어 유익합니다. 효과적인 종양 방향과 ROS 생성은 시험관 내 및 생체 내 실험을 통해 확인되었으며, 이는 낮은 독성으로 우수한 치료 효능을 나타냈습니다. 또한 Fe₅의 용해 C₂ @Fe₃ O₄ 낮은 pH 영역의 NP는 MRI에서 T2 신호를 감소시키고 철 이온의 방출은 T1 신호를 증가시켜 MRI 감독하에 종양 치료를 제공합니다. 이 Fe₅ C₂ @Fe₃ O₄ NP는 외부 에너지 입력 없이 Fenton 반응의 선택적 촉매를 기반으로 하는 종양 퇴행에 철 탄화물을 적용하는 선구적인 패러다임으로, 효율적이고 특정한 종양 치료를 위한 가시적인 전략을 제공합니다(그림 5b). 다른 예에서, Shi et al. 과산화효소 모방체가 고도로 산화되는 ^· 생성을 촉매하는 데 사용되는 철 함유 금속-유기 골격 구조[MOF(Fe)] 나노촉매 탐구 특히 암세포 내 OH 라디칼은 클로로퀸을 적용하여 리소좀을 탈산성화하고 자가포식을 억제하여 심각한 산화 스트레스에서 자가 보호 경로를 차단합니다(그림 5c). 암세포는 독성을 제거하고 강화하기 위해 구성 요소를 추출하지 못하여 마침내 나노 촉매 요법 동안 ROS에 의한 산화 손상에 굴복합니다. 시험관 내 및 생체 내 결과 모두 이러한 조합 치료 접근 방식이 놀라운 항종양 효과를 가져오는 것으로 나타났으며, 이는 향후 치료 요법 설계에 도움이 될 수 있습니다[55].

아 Fe₅의 다이어그램 C₂ @Fe₃ O₄ pH 반응성 Fe ²⁺ 에 대한 NP 해제, ROS 생성 및 T2/T1 신호 변환. ㄴ PEG/Fe₅의 pH 의존적 MRI 모델 전환 C₂ @Fe₃ O₄ 나노 입자. ㄷ 기본 물질 화학 및 치료 개념에 대한 개략도:MOF(Fe)는 암 세포에서 Fenton 유사 반응을 촉매하여 고유의 비독성 H₂를 전환합니다. O₂ 산화성이 높은 ^· OH는 주변 단백질과 세포 소기관을 공격하고 비활성화하여 비정상적인 축적을 유도합니다. d 개선된 암 치료를 위한 합성 절차 및 저산소 반응 구리 금속-유기 구조 나노시스템의 개략도 [54, 55, 65]

철 이온 또는 철 기반 NP에 의해 매개되는 ROS 생성 외에도 Mn ²⁺ 과 같은 기타 금속 이온 , Cu ²⁺ , Ag ⁺ 및 Pt ²⁺ , 및 해당 NP도 Fenton 유사 활성을 나타냅니다[56,57,58,59,60,61,62,63,64]. Zhang et al. 좋은 종양 축적, 주문형 방출 수많은 Cu ²⁺ 및 Ce6이 저산소증 TME에 반응하여 글루타티온(GSH)이 고갈된 화학역학/음역학 요법(CDT/SDT)을 달성합니다(그림 5d)[65]. 구체적으로, EPR(enhanced permeability and retention effect)을 통해 큰 크기의 Cu-MOF NP가 종양에 효과적으로 축적되었고, 저산소증 TME는 Cu-MOF NP의 분해를 유발하여 Cu ^{2+ 및 Ce6 및 깊은 종양 침투. 무료 Cu 2+ 사이의 산화환원 및 세포 내 높은 수준의 GSH로 인해 GSH 고갈 및 Cu 2+ 감소 Cu + 로 . Cu + 촉매적 Fenton-like reaction은 약산성 TME에서 높은 촉매 활성과 특이성을 나타내어 암세포에 세포독성을 나타냈다. GSH 고갈 및 Ce6 매개 SDT는 치료 효율성을 더욱 향상시켰습니다. 생체 내 결과는 Cu-MOF NP가 높은 특이성과 최소 침습성으로 암을 선택적이고 효과적으로 죽이는 것으로 나타났습니다.}

최근 몇 년 동안 CDT는 종양 치료 분야에서 비약적인 발전을 이루었지만, 임상 변형 과정에는 여전히 몇 가지 과제가 있습니다. 예를 들어, 나노 물질의 반복 가능한 대량 합성, 나노 물질의 생체 안전성, 나노 물질의 치료 효과에 대한 평가 기준 및 심층 생물학적 원리와 같은 일련의 과제는 여전히 해결하기 위해 여러 분야의 연구자들의 공동 노력이 필요합니다.

방사선 요법

방사선 요법(RT)은 암 치료에서 가장 널리 사용되는 방법 중 하나이며 암 치료에서 매우 중요한 역할을 합니다[66]. RT는 고강도 이온화 방사선을 이용하여 깊이 제한 없이 종양 증식을 억제하며, 그 동안 주변 물의 이온화에 의해 생성되는 상당한 세포독성 활성산소종(ROS)을 생성하여 DNA 이중 가닥 손상을 유도할 수 있습니다[66,67 ,68,69]. 따라서 방사선 치료 중 전리방사선에 의한 세포 손상을 증가시키기 위해서는 DNA와 반응하여 DNA 이중가닥 손상을 유도하고 파손된 이중나선 DNA의 재건을 크게 억제하기 위해 적절한 ROS 생성이 필수적이다[70]. RT는 주로 전리방사선을 이용하여 다량의 세포독성 활성산소(ROS)를 생성하여 암세포의 DNA를 파괴하기 위해 종양 조직에 조사합니다. 이온화는 원자 및 분자 결합을 깨뜨릴 수 있으며 DNA 이중 가닥 파손은 현재 세포 사멸의 주요 원인으로 여겨집니다. 그러나 일부 유형의 종양 또는 종양 내 영역은 치료 중 저산소증 및 가속화된 종양 세포 증식과 같은 기전으로 인해 RT의 암 사멸 효과에 덜 민감할 수 있으며, 이는 RT에서 생존하는 종양 세포의 응집으로 이어질 수 있습니다. Liu et al. PFC 코어가 많은 양의 산소를 용해할 수 있는 PFC@PLGA-RBCM NP를 개발했습니다(O₂ ) 및 적혈구막(RBCM) 코팅은 이러한 나노입자의 혈액 순환을 크게 확장할 수 있습니다. PFC@PLGA-RBCM NP는 O₂를 효과적으로 전달할 수 있습니다. 정맥 투여 후 종양에 대한 RT의 치료 효과는 종양 저산소증을 크게 완화하고 RT의 치료 효능을 크게 향상시켰습니다(그림 6a)[72]. Zhao et al. 저산소 종양에서 RT의 향상된 방사선 감작을 위해 GdW10@CS NP를 설계했습니다. GdW10@CS NP는 GdW10@CS를 외부 방사선 과민제로 동시에 사용하여 방사선량을 축적하고 보다 효과적인 ROS 생성을 위해 세포 내 GSH를 제거합니다. 및 HIF-1α siRNA를 내부 자극 방법으로 사용하여 이중 가닥 DNA 복구를 억제하여 방사선 요법의 방사선 감작 효과를 실현합니다. HIF-1α siRNA는 이중 가닥 DNA 복구를 억제하고 RT의 방사선 감작 효과를 달성하기 위한 내부 자극으로 사용됩니다(그림 6b) [73].

아 RT 치료를 위한 PFC@PLGA-RBCM NP의 메커니즘 다이어그램. ㄴ 저산소 종양 세포에 대한 RT의 효율적인 방사선 감작 효능을 위한 GdW10@CS NP의 도식적 표현. ㄷ 방사선 치료를 위한 미토콘드리아 표적 나노감작제 TiO2(Gd)-TPP NP는 미토콘드리아 ROS 축적을 유발합니다. d 비스무트 및 시스플라틴 전구약물을 사용한 NP@PVP 합성의 개략도 및 X선 조사 하에서 화학방사선요법 효능이 강화되는 메커니즘

방사선 치료에서 전리방사선에 의한 세포 손상을 증가시키기 위해서는 DNA와 반응하여 DNA 이중 가닥 손상을 유도하고 파손된 이중 가닥 DNA의 리모델링을 크게 억제할 수 있는 충분한 ROS를 생성할 수 있어야 한다[74 ,75,76]. 최근 연구에 따르면 RT 동안 종양 세포에서 ROS 수준을 증가시키면 RT 효율성을 크게 개선하고 방사선 요법 선량을 줄일 수 있으므로 정상 세포의 비선택적 사멸과 방관자 기관에 대한 심각한 전신 부작용을 줄일 수 있습니다. 예를 들어 Tang et al. TiO₂라는 미토콘드리아 표적화, Gd 도핑된 이산화티타늄 나노감작제 개발 효과적인 RT를 위한 (Gd)-TPP NP. 나노감광제는 X선에 대한 광전단면적이 크기 때문에 ROS를 효과적으로 생성할 수 있다. 실험 결과는 미토콘드리아를 표적으로 하는 나노감작제가 치료 용량을 크게 줄이고 항종양 효능을 향상시킬 수 있음을 보여주었습니다. 이 전략은 향후 임상 암 치료에서 종양 방사선 감수성을 개선하는 효과적이고 보편적인 방법을 제공할 수 있습니다(그림 6c)[77]. Zhan et al. 질산 비스무트 및 시스플라틴 전구체, 즉 방사선 증감제에 대한 나노 조정 플랫폼(NP@PVP)을 구축했습니다. NP@PVP의 비스무트는 종양 세포에서 X선 ​​조사 후 ROS 생성을 증가시키고 DNA 손상을 강화하여 RT를 민감하게 할 수 있습니다. NP@PVP는 cisplatin(SER 1.78)에 비해 감작증강율(SER 2.29)이 높고 종양 절제 능력이 우수했습니다(Fig. 6d)[78].

결과적으로, 많은 연구에서 RT 감작을 달성하기 위한 나노의학 매개 ROS 생성 전략이 RT에서 큰 항암 잠재력을 갖고 있으며 임상 적용 가능성이 우수함을 보여주었습니다. 종양 분자생물학의 발달과 함께 나노의약 방사선치료 감작에 대한 연구와 이해는 분자생물학과 유전자 수준으로 깊이 들어가야 방사선치료 감작에 대한 보다 본질적이고 보편적인 설명 메커니즘이 제시되어야 한다. 따라서 활성산소의 생성을 촉진하는 나노물질을 기반으로 한 방사선치료 감작기전에 대한 연구를 강화할 필요가 있다. 이것은 나노물질의 방사선 과민화 메커니즘을 명확히 할 뿐만 아니라 생물학적 분야에서의 적용을 위한 기초를 제공할 수 있습니다. 또한 나노 의학, 고에너지 광선 및 생물학적 조직 간의 상호 작용을 더 깊이 이해하여 나노 의학의 구조와 성능을 향상시키는 데 도움이 됩니다. 적용 범위 확대, 새로운 적용 분야 발굴, 독성 및 부작용 감소 등이 지도적 의미를 갖는다.