금 나노입자 억제 시토크롬 P450 3A4 활성 및 인간 간세포 암종 세포주 C3A에서 세포 독성의 기초가 되는 분자 메커니즘의 평가

결과 및 토론

베어 및 인간 혈장 PC AuNP의 물리화학적 특성화

AuNP 주변의 NP 크기, 표면 전하 및 인간 플라즈마 PC 형성이 유체역학적 직경에 미치는 영향(D_H ), 다분산 지수(PDI), z-전위, 스펙트럼 특성 및 형태는 DLS, TEM 및 UV-Vis 분광법을 사용하여 특성화되었습니다(그림 1). TEM 이미지에서 DI 물의 모든 베어(PC 없음) AuNP는 좁은 크기 분포와 521-553nm의 고유한 UV-Vis 스펙트럼 범위로 단분산되었습니다(그림 1a). AuNP 주변의 PC 형성은 흡수 스펙트럼의 크기 분포 및 적색 편이의 변화로 관찰되었습니다(그림 1b). 디 _H 완전한 EMEM에서 40 및 80nm 베어 및 PC AuNP의 PDI 값은 PDI 값이 감소한 40 및 80nm PC BPEI-AuNP를 제외하고 37°C에서 최대 24시간까지 호환 가능했습니다(각각 0.29 및 0.32 ) 37°C에서 24시간과 37°C에서 0시간(각각 0.62 및 1.0)(표 1). 모든 베어 및 PC AuNP의 Z-전위 값은 37°C에서 0시간에 비해 37°C에서 24시간에서 상대적으로 감소했습니다. PBS 및 완전한 EMEM에서 40 및 80nm PC BPEI-AuNP의 응집이 관찰되었으며, 이는 크기 분포의 다중 피크 및 D_H의 변화와 상관관계가 있었습니다. 및 노출되지 않은 BPEI-AuNP에 대한 흡광도 스펙트럼의 적색 편이(그림 1 및 추가 파일 1:그림 S1, 표 1). 이러한 결과는 40 및 80 nm PC와 인간 혈청 알부민 코로나 코팅된 BPEI-AuNP가 PBS 및 다양한 세포 배양 배지에서 응집된다는 최근 연구에 의해 뒷받침됩니다[7,8,9].

a의 투과 전자 현미경 사진 탈이온수의 AuNP 및 b PBS의 PC AuNP(25°C, UV-Vis 스펙트럼 파장(상단 삽입), 동적 광산란 분포(하단 삽입)) 화살표는 PC 형성을 나타냅니다. PC 인간 혈장 단백질 코로나, BPEI 분지형 폴리에틸렌이민, LA 리포산, PEG 폴리에틸렌 글리콜

AuNP 세포독성

AuNP 세포독성은 치사 농도 중앙값(LC₅₀ ) C3A 세포에서. NP 의존성 LC₅₀ 주변의 NP 표면 전하, 입자 크기 및 PC 형성 AuNP를 사용한 분석은 그림 2에 나와 있습니다. 모든 40nm BPEI-, LA, PEG-AuNP와 80nm BPEI-AuNP는 해당하는 LC₅₀를 갖는 C3A 세포에 세포독성이 있었습니다. 127.3~205.5μg/cm ² 범위 (그림 2a). 80nm 베어 PEG-AuNP는 250μg/cm ² 의 최고 농도에서 59%의 세포 생존율을 나타냈습니다. , 80nm LA-AuNP는 세포독성이 없었습니다. PC는 250μg/cm2에서 51% 세포 생존율을 보인 80nm BPEI-AuNP를 제외하고 크기 및 표면 전하 변형의 함수로 AuNP 독성을 감소시켰습니다. ² 24시간에(그림 2b) 최근 연구에 따르면 40nm 베어 BPEI-AuNP가 1차 인간 간세포, HUVEC 및 인간 신장 근위 세뇨관 세포(HPTC)에 독성을 나타냅니다(LC₅₀ 22.4–80.3μg/cm ² 범위 ) [7,8,9]. PC로 코팅된 BPEI-AuNP는 인간 간세포에 세포독성을 나타내었지만 HSA로 코팅된 AuNP는 세포독성이 없었다[7]. 이러한 결과는 C3A 세포가 암 세포주의 높은 증식 속도와 대사 활성으로 인해 1차 인간 세포보다 AuNP 독성에 더 내성이 있음을 시사한다[31].

C3A 실행 가능성 및 LC₅₀ 40 및 80nm a 값 AuNP 및 b PC AuNP. 데이터는 평균 ± S.D.를 나타냅니다. (n =3). PC 인간 혈장 단백질 코로나, ND 미결정, BPEI 분지형 폴리에틸렌이민, LA 리포산, PEG 폴리에틸렌 글리콜, LC₅₀ 치사 농도 중앙값

AuNP의 세포내 흡수

모든 베어 및 PC AuNP의 NP 크기, 표면 전하 및 PC 의존적 세포 흡수는 1.56μg/cm ² 에서 측정되었습니다. 최대 24시간 ANOVA는 크기, PC 및 시간에 따라 상당한 변화를 보였습니다(p <0.0001) 및 상호 작용(PC × 크기, PC × 시간, 크기 × 시간 및 PC × 크기 × 시간)(p <0.001) LA- 및 PEG-AuNP 흡수에 대한 미미한 상호 작용(PC × 크기)을 제외한 모든 AuNP 흡수(p =0.2). 그림 3a-f에서 볼 수 있듯이 40nm 및 PC AuNP 외에 40nm 및 80nm 베어 및 PC AuNP의 세포 흡수가 선형 증가하는 것이 관찰되었으며, 이는 6시간에 가장 높은 세포 흡수에 도달하고 이후 감소했습니다( 그림 3a). 그러나 24시간에 40nm 양이온성 BPEI-AuNP가 가장 높은 흡수율을 보였고 중성 40nm PEG-AuNP, 음이온성 40nm LA-AuNP가 그 뒤를 이었습니다. 이는 AuNP의 C3A 세포 세포 독성 순서와 관련이 있습니다(그림 2a). ). 이 결과는 양이온성 폴리(N-(2-아미노에틸)아크릴아미드)- 및 BPEI-AuNP가 음이온성 폴리(아크릴산)- 및 LA-AuNP 및 중성 폴리( 인간 결장직장 선암종 Caco-2 세포, HPTC 및 인간 간세포에서 N-(2,3-dihydroxypropyl)acrylamide- 및 PEG-AuNP [9, 32]. 또한 NP-PC 복합체는 40 및 80nm BPEI- C3A 세포에서 LA-AuNP 및 40nm PEG-AuNP가 있지만 80nm PEG-AuNP 흡수를 가속화했습니다(그림 3f). 이러한 결과는 PC가 HUVEC, HEK 및 HPTC에서 AuNP 흡수를 억제한다는 최근 연구에 의해 뒷받침됩니다. 크기와 표면 전하에 관계없이 [8, 9, 33] 대조적으로, PC 및 HSA 코로나는 인간 간세포에서 40nm PEG-AuNP 흡수를 향상시켰지만 후자는 HEK에서 80nm PEG-AuNP 흡수를 유도했습니다[7, 33] .

40nm a의 시간 의존적 세포 흡수 BPEI-AuNP, b LA-AuNP 및 c PEG-AuNP 및 80nm d BPEI-AuNP, e LA-AuNP 및 f 최대 24시간 동안 C3A 세포에서 PC의 부재 및 존재에서 PEG-AuNP 데이터는 평균 ± S.D.를 나타냅니다. (n =3). Tukey의 HSD 테스트에 따라 문자가 크게 달랐습니다. BPEI 분지형 폴리에틸렌이민, LA 리포산, PEG 폴리에틸렌 글리콜, PC 인간 혈장 단백질 코로나, MSD 최소 유의차. *p <0.05; ** p <0.005; ***p <0.0001

산화 및 질산화 스트레스 측정

40nm 베어 BPEI- 및 PEG-AuNP는 다른 AuNP에 비해 C3A 세포에서 더 높은 세포독성 및 세포 흡수를 나타내므로 AuNP 유도 산화/질산화 스트레스를 조사하기 위해 선택되었습니다. AuNP는 C3A 세포에서 시간 및 농도 의존적 ​​방식으로 ROS/RNS 생성을 조절했습니다(p <0.0001) 및 상호 작용(시간 × 농도, p <0.0001). 그림 4a에서 볼 수 있듯이 ROS/RNS 생성은 40nm BPEI-AuNP(62.5μg/cm ² )의 농도가 높을수록 감소했습니다. 및 125μg/cm ² ) 37°C에서 1시간, 24시간까지 증가했습니다. 대조적으로, 40nm PEG-AuNP는 39.1μg/cm ² 에서 ROS/RNS 생성을 실질적으로 억제했습니다. 최대 24시간까지 배수 변화 <0.5로 계속 진행합니다(그림 4b). 세포 사멸의 활성화는 종종 NP 독성에 기여하며 대부분의 경우 산화 스트레스로 이어지는 ROS/RNS 생성의 증가가 NP 독성의 원인이 됩니다[34]. 표면 전하 의존적 ROS/RNS 생성은 40nm 양이온성 BPEI- 및 중성 PEG-AuNP에서 관찰되었습니다. 40nm BPEI-AuNP는 고농도에서 ROS/RNS 생성의 2상 패턴(1시간에 항산화제, 3시간 이후에 산화촉진제)을 보여주었으며, 이는 C3A 세포에서의 세포독성과 관련이 있었습니다(그림 2a). 이 결과는 40nm 및 80nm BPEI-AuNP 및 20nm 시트레이트-AuNP 유도 ROS 생성이 각각 시간 및 농도 의존적 ​​방식으로 인간 간세포 및 HepG2 세포의 세포독성과 관련이 있다는 이전 연구와 일치합니다. [7, 35]. AuNP는 크기에 관계없이 인간 전골수구성 백혈병 세포인 HL-60에서 총 글루타티온 감소와 함께 산화 스트레스 유발 세포독성을 보였다[19]. 대조적으로, 40nm PEG-AuNP는 산화/질산화 스트레스가 C3A 세포에서 40nm PEG-AuNP 유도 세포독성의 직접적인 메커니즘이 아닐 수 있음을 시사하는 항산화제 역할을 했습니다(그림 2b).

a에 노출된 C3A 세포에서 시간 및 농도 의존적 ​​ROS/RNS 생성 40nm BPEI-AuNP 및 b 40nm PEG-AuNP 최대 24시간 데이터는 평균 ± S.D.를 나타냅니다. (n =3). Tukey의 HSD 테스트에 따라 문자가 크게 달랐습니다. BPEI 분지형 폴리에틸렌이민, LA 리포산, PEG 폴리에틸렌 글리콜, CTRL 제어, MSD 최소 유의차, PCN 피오시아닌(ROS 유도제). ** p <0.005; ***p <0.0001

CYP3A4 활동 측정

CYP3A4 활성에 대한 40 및 80nm 베어 및 PC AuNP의 억제 효과를 특성화했습니다. 그림 5와 같이 LC₅₀에서 40nm BPEI-, LA-, PEG-AuNP와 80nm BPEI-AuNP 값은 크기와 표면 전하에 관계없이 대조군에 비해 20.1~31.4%의 상응하는 활성으로 C3A 세포에서 CYP3A4의 촉매 활성을 억제했습니다. 80nm LA- 및 PEG-AuNP의 무독성 농도도 활성을 억제했습니다(각각 31.4% 및 26.6%). 그러나 PC는 대조군과 비교하여 63 및 46% 활성을 나타내는 40 및 80 nm PEG-AuNP 외에 40 및 80 nm AuNP 유도 CYP3A4 억제를 광범위하게 개선했습니다. 이것은 음이온성 탄닌산-AuNP와 양이온성 40 및 80nm BPEI-AuNP가 CYP3A4의 촉매 활성을 실질적으로 억제한다는 인간 간 조직 및 간세포에 대한 시험관 내 연구와 일치합니다[7, 25]. 대조적으로, 양이온성 PEI-AuNP와 중성 폴리비닐피롤리돈-AuNP는 HepG2 세포에서 CYP1A2, CYP2C9, CYP3A4, 쥐 간 절편에서 각각 CYP2B와 CYP3A의 mRNA 발현을 유도했다[36, 37]. 최근 연구에 따르면 40 및 80nm 베어 및 PC BPEI-AuNP는 단백질의 구조적 변화를 통해 인간 간세포에서 CYP3A4 활성을 실질적으로 억제하거나 가역적 억제로서 기질 포켓을 차단한다고 보고합니다[7].

24시간 동안 PC의 부재 및 존재 하에 40 및 80nm BPEI-, LA- 및 PEG-AuNP에 노출된 C3A 세포에서 CYP3A4 활성에 대한 AuNP의 억제 효과. 값은 평균 ± S.D를 나타냅니다. (n =3). BPEI 분지형 폴리에틸렌이민, LA 리포산, PEG 폴리에틸렌 글리콜, PC 인간 혈장 단백질 코로나

40nm PEG-AuNP의 독성 경로 집중 유전자 발현 프로파일링

13개의 서로 다른 스트레스 및 독성 경로를 포괄하는 대표적인 유전자 중에서 총 212개의 유전자(↓186 및 ↑26 유전자)가 LC₅₀에서 차등적으로 발현되었습니다. 40nm PEG-AuNP의 값(그림 6, 추가 파일 1:표 S2–S7). 전체 유전자(212개 유전자) 중 12.3%(26개 유전자, ↓26개, ↑0개 유전자)가 미토콘드리아 지방산 β-산화에 주로 관여했습니다. 세포자멸사 11.3%(24개 유전자, ↓18개, ↑6개 유전자); DNA 손상 및 복구 경로 11.3%(24개 유전자, ↓18, ↑6개 유전자); 그리고 열충격 반응의 경우 11.3%(24개 유전자, ↓22, ↑2).

a에 관여하는 대표적인 유전자 미토콘드리아 지방산 β-산화, b 아폽토시스, c 산화 스트레스 및 항산화 반응, d LC₅₀에서 간 흡수 및 유출 수송체 40nm PEG-AuNP 값 모든 데이터는 p에서 배수 변화가 <− 2 및> 2였습니다. <0.05. 유전자 온톨로지 분석은 추가 파일 1에 나열되어 있습니다. 표 S2–S7

미토콘드리아 지방산 β-산화 경로에서 아실-CoA 생성에 관여하고 NADH 및 FADH₂의 환원 당량에 관여하는 세 가지 다른 효소를 인코딩하는 유전자 주로 억압되었다; Acyl-CoA 탈수소효소의 ACAD11, ACAD9, ACADM 및 ACADS 유전자(2.0-13.6배); 케토아실-CoA 티올라제에서 ACAA1 및 ACAA2(7.3~14.9배); enoyl-CoA hydratase의 DECR1, ECHS1, EHHADH 및 HADHA(10.7~18.9배)(그림 6a, 추가 파일 1:표 S2). 미토콘드리아 지방산 β-산화는 아실-CoA 생성과 NADH 및 FADH의 당량 감소에 중요한 역할을 합니다₂ , 이는 4가지 주요 효소(아실-CoA 탈수소효소, 에노일-CoA 수화효소, 히드록시아실-CoA 탈수소효소, 케토아실-CoA 티올라제[38, 39])와 관련이 있습니다. 또한, 전자 운반자, NADH 및 FADH₂ , 트리카르복실산(TCA) 회로와 미토콘드리아 호흡 사슬에 관여하여 ATP 생성을 유발합니다. 현재 연구에서 40nm PEG는 세포 내 ATP 및 FADH 수준의 감소를 통해 ATP 유지의 손실인 미토콘드리아 기능 장애를 유도했습니다₂ 결과적으로 C3 세포에서 세포 독성을 정의합니다 (그림 2a). 유사한 현상이 40nm BPEI-AuNP에 노출된 인간 간세포, HUVEC 및 HPTC에서 보고되었으며, 이는 미토콘드리아 기능 장애가 표면 전하 및 세포 유형에 관계없이 AuNP 독성의 일반적인 메커니즘일 수 있음을 나타냅니다[7,8,9]. 최근 연구에 따르면 STAT3 인산화 억제제인 ​​OPB-51602에 반응하여 불멸화된 전립선암 상피 세포와 폐암 상피 세포에서 미토콘드리아 기능 장애 관련 세포 독성이 관찰되었다고 보고되었습니다[40].

세포 사멸 경로에서 CASP3, CASP7, CASP9, TNFRSF10A, TNFRSF10B 및 TNFSF10의 6개 세포 사멸 촉진 유전자는 상향 조절된 반면, AKT1, ALB, BCL2, BCL2L1, MCL1 및 XIAP의 6개 항 세포 사멸 유전자는 하향 조절되었습니다(그림 1c). . 6b, Additional file 1:Table S3), which was correlated with dose-dependent cytotoxicity in C3A cells (Fig. 2a). In DNA damage and repair check point, genes of the checkpoint kinases (CHEK1/2), the DNA excision repair genes (ERCC1/2/3), and the DNA ligase IV (LIG4) were upregulated but other excision repair genes (ERCC5/6, XRCC1/5), the checkpoint kinase (CDKN1A), and protein kinases (PRKDC) genes were downregulated (2- to 19-fold). These results suggested that the 40 nm PEG-AuNP-induced interference with cell cycle and DNA repair system may correlate with an induction of cell death in C3A cells (Fig. 2a, Additional file 1:Table S3). Genes encoding two different heat shock proteins (HSP) (A1A and A1B) were upregulated (10.2- to 14.2-fold) but HSP40 subfamily A, B, and C; HSP90 member 1; and HSP60 were downregulated (2- to 16-fold) (Additional file 1:Table S4).

In oxidative stress and antioxidant response, the 40 nm PEG-AuNP at LC₅₀ value induced antioxidants genes and suppressed pro-oxidants, which was associated with a decrease in ROS/RNS generation being antioxidant itself (Fig. 4b). In antioxidant genes, glutathione peroxidase (GPX) 1, GPX2, GPX4, PRDX1, PRDX2, PRDX6, superoxide dismutase (SOD) 1, and CAT were induced (3.8- to 18.1-fold). In pro-oxidant genes, TXNIP and PPP1R15B were suppressed (4.8- and 17-fold, respectively) (Fig. 6c, Additional file 1:Table S5). This is consistent with a previous study that AuNP displayed oxidative stress-induced cytotoxicity in HepG2 and human hepatocytes, irrespective of size [7, 19].

In phase I metabolism, CYP3A4 and ESD genes were extensively suppressed (7-fold and 12-fold, respectively). Especially, inhibitory effect of 40 nm PEG-AuNP on CYP3A4 expression was correlated with a decrease in CYP3A4 activity (Fig. 5). Recent studies reported that the 40 nm BPEI-AuNP inhibited gene expression of CYP1A2, CYP2C9, and CYP3A4 in human hepatocytes; ESD in HUVEC; and CYP1A1 in HPTC [7,8,9]. Epidemiology study demonstrated that CYP enzymes in liver tissue of HCC patient were substantially inhibited by the tumorigenic process at the molecular and the functional level [41].

Drug Uptake and Efflux Transporter Gene Expression Profiling

The development of multidrug resistance (MDR) by tumor cells is one of the main causes of cancer treatment failures [42, 43]. Integral membrane transporters-mediated decrease in drug uptake and increase in drug efflux including P-glycoprotein (P-gp) and breast cancer resistance protein (BCRP) is one of the major mechanisms of MDR.

Differential gene expression of drug efflux and uptake transporters in C3A cells exposed to 40 nm PEG-AuNP showed that a total of 14 genes of ABC transporters (↓12 and ↑2 genes) and a total of 21 genes of SLC transporters (↓21 and ↑0 genes) were substantially modulated at LC₅₀ value (Figs. 6d and 7, Additional file 1:Table S7). In drug efflux transporters of ABC family, genes of multidrug resistance-associated protein (MRP3/ABCC3), MRP4 (ABCC4), and cholesterol efflux regulated protein (CERP/ABCA1) in basolateral membrane were downregulated (7.2- to 10.4-fold). The genes encoding P-gp (ABCB1), MRP2 (ABCC2), BCRP (ABCG2), and sterolin 2 (ABCG8) in canalicular efflux transporters were also suppressed (8.6- to 13.8-fold). In contrast, multidrug resistance (MDR4/ABCB4) in canalicular membrane and mitochondria ABC transporter (MTABC3/ABCB6) in the outer mitochondrial membrane were highly upregulated (9.8-fold and 5.8-fold, respectively). In drug uptake transporters, genes of copper transporter protein (CTR1/SLC31A1) and to a lesser degree organic anion transporting (OAT7/SLC22A9) were also inhibited (18- fold and 15-fold, respectively). These results support a recent study that the 40 nm BPEI-AuNP downregulate MDR3 in human hepatocytes but upregulates MRP3 in HUVEC indicating surface charge- and cell type-dependent interaction between AuNP and efflux transporters [7, 8]. Epidemiology study exhibited that a high expression of BCRP and a low expression of OCT3 occurred in HCC tumor, which was closely associated with the tumor progression and its size [44]. A previous study exhibited that P-gp inhibitor, verapamil enhanced cytotoxicity of glutathione-AuNP conjugated with doxorubicin in feline fibrosarcoma cell lines by increasing intracellular drug concentration [45]. The current study emphasizes that the mechanisms-derived information on the 40 nm PEG-AuNP identified a separate but still complementary action on mitochondrial fatty acid β-oxidation, TCA cycle and respiratory chain, drug efflux and uptake transporters, as well as CYP3A4 activity in C3A cells (Fig. 7). To the end, this will highlight AuNP interaction with key biological processes and its underlying molecular mechanism in HCC, which may be further implicated in the development of more effective therapeutic target in HCC treatment.

A schematic representation of the basic mechanisms of action of 40 nm PEG-AuNP in HCC treatment. Green bars (an inhibition) and pink triangles (an induction) indicate the 40 nm PEG-AuNP-modified biological markers and pathways. Gene ontology analysis is listed in Additional file 1:Tables S2–S7

To validate gene expression analysis from RT ² array, the nine genes were selected for real-time PCR. In Additional file 1:Table S1, all nine genes were modulated at LC₅₀ of the 40 nm PEG-AuNP. These transcriptional changes were consistent with those in gene expression analysis with PCR arrays (Fig. 6, Additional file 1:Tables S2–S7).

Conclusions

We have presented that cationic BPEI-, anionic LA-, or neutral PEG-AuNP interaction with human plasma protein corona (PC) caused the changes in D _H , PDI, and z-potential of AuNP and further influenced cellular responses in C3A cells. All bare (no PC) 40 and 80 nm AuNP were cytotoxic to C3A cells besides the 80 nm LA-AuNP but PC completely ameliorated their cytotoxicities besides the 80 nm BPEI-AuNP. The 40 nm bare BPEI-AuNP showed the highest cellular uptake followed by the 40 nm PEG-AuNP and then the 40 nm LA-AuNP, whereas PC suppressed AuNP uptake besides the 80 nm PEG-AuNP. The 40 nm BPEI-AuNP caused biphasic responses of oxidative stress (pro- and antioxidant) in C3A cells, whereas the 40 nm PEG-AuNP was antioxidant. CYP3A4 activity was extensively suppressed by all bare AuNP, irrespective of size and surface charges, whereas PC substantially ameliorated its inhibitory effect on enzyme activity besides the 40 and 80 nm PEG-AuNP. Differentially expressed genes at LC₅₀ value of 40 nm PEG-AuNP were mainly involved in mitochondrial fatty acid β-oxidation and to a lesser degree hepatic efflux/uptake transporters. The 40 nm PEG-AuNP inhibited three main enzymes in β-oxidation (acyl-CoA dehydrogenase, enoyl-CoA hydratase, and ketoacyl-CoA thiolase), other enzymes in TCA cycle, and the mitochondrial respiratory chain for ATP production. The 40 nm PEG-AuNP increased the expression of pro-apoptotic genes and decreased anti-apoptotic genes at LC₅₀ 값. A high level of antioxidants and a low level of pro-oxidants genes were observed in C3A cells exposed to 40 nm PEG-AuNP. In addition, genes of drug efflux and uptake transporters located in both basolateral and canalicular membrane were substantially modulated.

약어

ANOVA:

One-way analysis of variance

AuNP:

Gold nanoparticles bare:no PC

BPEI:

Branched polyethylenimine

CYP:

Cytochrome P450

D _H :

Hydrodynamic diameters

DLS:

동적 광산란

EDTA:

에틸렌디아민테트라아세트산

EMEM:

Eagle’s minimum essential medium

HCC:

Human hepatocellular carcinoma

HPTC:

Human renal proximal tubular cells

HSD:

Tukey’s honest significant difference test

HUVEC:

Human umbilical vein cells

ICP-MS:

Inductively coupled plasma mass spectrometry

LA:

Anionic lipoic acid

LC₅₀ :

Median lethal concentration

MDR:

Multidrug resistance

NP:

나노입자

PBS:

Phosphate-buffered saline

PC:

Human plasma protein corona

PDI:

다분산 지수

PEG:

Neutral polyethylene glycol

RNAi:

RNA interference

RNS:

Reactive nitrogen species

ROS:

활성 산소 종

SO:

Superoxide

TEM:

투과전자현미경

TFF:

Tangential flow filtration

인테그린 αvβ3을 표적으로 하는 이중 모드 프로브의 합성 및 체외 연구 신속한 지혈을 위해 간에서 전기방사 의료용 접착제 섬유의 전기장 수정 제자리 정밀 증착