빠르고 통제 불가능한 세포 성장이 합병증과 조직 기능 장애를 유발하는 질병인 암의 유병률 증가는 과학자와 의사들에게 심각하고 긴급한 관심사 중 하나입니다. 요즘 암 진단과 특히 효과적인 치료는 지난 세기 보건의료 분야에서 가장 큰 도전 과제 중 하나로 여겨지고 있습니다. 약물 발견과 전달에서 상당한 발전에도 불구하고, 많은 부작용과 불충분한 특이성 및 민감성은 보통 건강한 조직과 장기에 손상을 주어 약물 사용에 큰 장벽이 되어왔습니다. 이러한 치료제의 투여 기간과 양의 제한도 도전적입니다. 반면, 화학요법과 방사선요법 같은 전형적인 암 치료 방법에 내성을 가진 종양 세포의 발생은 항종양 약물 특성의 혁신, 개선, 개발에 대한 절실한 필요성을 강조합니다. 리포좀은 서로 다른 물리화학적 특성을 가진 약물 저장 능력으로 인해 나노의학에서 약물 전달과 암 치료에 적합한 후보로 제안되어 왔습니다. 게다가, 다양한 폴리머, 리간드, 분자와의 접합으로 리포좀 구조의 화학적 변형에 대한 높은 유연성과 잠재력은 약리학적 장점 강화뿐만 아니라 항암제 효과 개선에도 중요한 이점입니다. 리포좀은 이러한 항악성 세포 제제의 체내 민감성, 특이성, 지속성을 높여 나노의학 적용에 탁월한 이점을 제공합니다. 우리는 다양한 암과 질환 치료에 대한 임상 적용에 초점을 맞춰 리포좀의 발견과 발전을 고찰했습니다. 리포좀 약물의 특성을 어떻게 개선할 수 있는지, 암 치료를 위한 기회와 도전 과제도 함께 고려하고 논의했습니다.
그래픽 초록
건강한 신체 세포가 정상 상태에서 벗어나 통제 불능하게 분열하는 질병인 암은 현 세기의 큰 의학적 도전으로 인식되고 있습니다. 이 합병증은 환경 발암 물질 축적이나 유전자 돌연변이 [1]로 인해 발생하며 현 세기의 큰 의학적 도전으로 인식됩니다. 매년 수백만 명이 암으로 사망하며, 신규 환자 수와 사망률은 지속적으로 증가하고 있습니다 [2]. 세계보건기구(WHO) 보고에 따르면, 암은 2018년 두 번째 주요 사망 원인이었으며, 그해 약 960만 명이 다양한 암으로 사망한 것으로 추정됩니다. 2018년 6명 중 1명꼴로 암으로 사망했습니다. 암 사망의 약 70%가 개발도상국과 저소득 국가에서 발생합니다. 그러나 선진국의 암 발생률과 치명률도 고려해야 합니다 [3].
항종양제를 이용한 화학요법은 암 치료의 중요한 방법으로 알려져 있습니다 [4]. 유리 약물 화학요법은 적절한 민감성과 특이성 부족으로 제한됩니다. 그 결과 이 제한은 부작용으로 인한 부정확한 치료와 충분한 항종양 효과 발휘 저해를 초래했습니다 [5]. 화학면역요법, 병용 결합 치료법도 기존 약물에 내성이 있는 종양 세포를 명시적으로 치료하는 효과적이고 유망한 암 치료법으로 제안되었습니다. 최근 다양한 기존 및 첨단 치료법이 암 치료를 위해 발견되고 적용되었습니다. 예를 들어, 기존 항암제, 특히 화학요법제의 부작용을 줄이기 위해 바이러스 나노입자(VNPs) [7, 8], 양자점 [9], 고분자 나노물질 [10], 리포좀 [11] 등 다양한 나노의약품 [6]이 적용되었습니다.
다양한 나노의약품 중 리포좀은 구형 나노입자(NPs)로서 특수한 구조를 가집니다. 리포좀 구성 성분에 두 친수성 및 소수성 상이 존재하여 두 종류의 친수성 및 소수성 제제 모두 포집할 수 있게 하며, 이는 많은 나노캐리어에 비해 리포좀의 탁월한 이점을 만듭니다. 항종양 약물의 특이성, 생체이용률, 생체적합성 특성을 향상시키는 한 가지 방법은 이들을 다양한 종류의 리포좀에 포집하는 것입니다 [5]. 지난 20년간 리포좀을 치료 목적으로 활용하기 위한 상당한 노력이 기울여졌습니다. DaunoXome®과 Caelyx® 같은 일부 약물은 일반 및 임상 적용 승인을 받았으며, 다른 것들은 최종 생산 및 승인 단계에 있습니다 [12].
일반적으로 면역리포좀과 pH 민감성 리포좀 같은 다양한 종류의 치료용 리포좀이 있습니다. 면역리포좀은 표적 약물 전달 시스템(DDS)으로도 알려진 대규모 나노의료 기기 그룹으로, 연구들에서 유의미한 항악성 효과를 보였습니다 [13]. pH 민감성 리포좀은 구조와 구성 분자가 pH 변화에 의해 변형되어 약물 함량을 방출하는 다형성 리포좀 그룹으로도 알려져 있습니다 [14]. 게다가 리포좀은 다른 나노의약품처럼 약물 전달 시스템 외에도 조직 재생, 영상, 진단에 활용될 잠재력을 가집니다. 리포좀의 다양한 측면 활용은 질병과 암의 식별, 관리, 치료를 단순화합니다 [15].
본 논문에서는 리포좀의 발견과 구조, 다양한 리포좀 특성, 시판 중인 리포좀 약물과 그 개발에 대한 조사 결과를 요약합니다. 궁극적으로 리포좀 나노의약품 활용의 기회와 도전 과제에 대한 보고로 결론을 맺으며, 이는 과학자들의 미래 연구에서 주목해야 할 중요한 이슈로 강조되어 한계 제거와 장점 강화를 이끌 수 있습니다.
수성 환경에서 작은 지질 입자의 구조와 행동에 대한 초기 연구부터 미국 FDA 승인 첫 지질 기반 약물 전달 나노입자까지 약 1950년이 걸렸습니다. 물에서 지질과 지방 입자 행동 연구는 플리니우스(Pliny the Elder)의 최초 관찰로 거의 2000년 전 시작되었습니다 [16]. 17세기 말, 안토니 반 류엔후크(Anthonie Van Hook)의 세포 발견은 세포 구조에 대한 많은 의문을 제기했습니다 [17]. 이후 고르터(Gorter)와 그렌델(Grendel)은 세포막에 인지질 이중층 존재를 발견했습니다 [18]. 이후 싱어(Singer)와 니콜슨(Nicolson)은 세포막 인지질 행동 설명을 위해 이중층 모자이크 막 모델을 기술했습니다 [19]. 이러한 과학적 관찰과 가설은 다른 과학자들의 주목을 지방 유래 NPs로 끌었습니다. 1960년대, 앨릭 D. 뱅햄(Alec D. Bangham)은 바브라함 연구소 [20, 21]에서 지질, 특히 인지질이 혈액 응고 과정에 미치는 영향을 연구하던 중 우연히 최초의 리포좀을 관찰하고 물에서 자발적 구형 입자 형성에 놀랐습니다 [22]. 이후 앨릭 뱅햄 연구실 방문자였던 제럴드 와이스만(Gerald Weissmann)은 뱅햄 연구 결과를 인지하고, 뱅햄이 관찰한 '스펙틱 메조페이즈(smectic mesophase)'를 '뱅호좀(banghosomes)' 대신 '리포좀(liposomes)'이라 명명했으며 노벨상을 수상했습니다 [22]. 리포좀 발견의 과학적 역사는 그림 1에 요약되어 있습니다.
그림 1. 리포좀 발견으로 이끈 관찰 다이어그램. 물에서 지질 및 지방 입자 행동 연구의 역사적, 과학적 경향과 리포좀 발견으로 이끈 관찰들, 관련 과학자들 이미지: 플리니우스 [23], 안토니 반 류엔후크 [24], 앨릭 D. 뱅햄 [25], 제럴드 와이스만 [26] (왼쪽부터 오른쪽)
리포좀 NPs를 합리적으로 정의하고 특성을 발견하려는 치열한 노력이 있습니다. 현재 리포좀은 지질 이중층 막과 친수성 코어로 구성된 자발적으로 형성되는 구형 파편으로 정의됩니다.
리포좀 크기는 약 10 nm ~ 2500 nm(또는 2.5 µm) 범위에서 다양합니다 [15]. 그러나 약물 전달용으로 투여되는 대부분의 리포좀은 일반적으로 약 50~450 nm 크기입니다. 확실히 훨씬 더 큰 치수의 리포좀도 의료 응용에 활용될 수 있습니다 [27]. 게다가 리포좀은 주로 인지질로 구성됩니다. 인지질은 흥미롭게도 트리글리세라이드와 유사한 지질 유형입니다. 인지질 구조에는 친수성 극과 두 개의 소수성 사슬이 있습니다. 따라서 인지질은 양친매성 분자로 간주됩니다.
리포좀의 인지질 막은 주로 포스파티딜콜린(PC), 스핑고미엘린(SM), 포스파티딜세린(PS), 포스파티딜에탄올아민(PE)을 포함하며, 이들은 양친매성이며 물에서 특정한 구조 형성에 강한 경향을 가집니다 [28]. 이 현상의 물리적 이유는 인지질에 친수성 헤드(인산기)와 두 개의 소수성 꼬리(지방산)가 공존하기 때문입니다. 인산기는 H2O 극성 분자와 상호작용하는 반면, 소수성 꼬리는 물 분자에서 벗어나 서로 상호작용합니다 [29]. 이 경우 비극성 사슬들이 서로 반대쪽에 배치되어 이중층을 형성하고, 그 사이에 소수성 공간을 만듭니다. 따라서 리포좀의 이 소수성 부분 구조는 소수성 제제와 물질을 저장하는 데 적용될 수 있습니다. 게다가 인지질의 친수성 부분은 분자 힘(수소 결합, 반데르발스 힘 등)에 의해 물 분자 쪽으로 향하게 되어 리포좀 내부에 친수성 영역을 형성합니다. 달걀 노른자에 풍부한 천연 인지질인 레시틴 분자 구조, 친수성 극, 소수성 사슬, 리포좀의 다양한 영역이 그림 2에 나와 있습니다.
그림 2. 레시틴에서 유래한 리포좀 개략도. 친수성 코어와 소수성 이중층을 포함한 리포좀의 다양한 영역 시연. 레시틴 분자 구조, 친수성 극, 소수성 사슬 명시
또한, 리포좀의 구형 구조는 물에 용해된 후 분자 유형, 수성 매질 온도, 몰농도, 이온 같은 다른 물질 존재 여부에 따라 최종 형태가 결정됩니다 [30]. 리포좀의 주요 물리화학적 특성은 구성 지질, 특히 인지질과 기타 구성 분자들의 순 특성입니다. 이 특성들에는 투과성, 표면 전하 밀도, 전체 크기 등이 포함됩니다 [31].
리포좀 발견 이후 이 구조들은 항상 생물학적, 생물물리학적, 생화학적, 제약학적 연구의 필수적 부분으로 활용되어 왔습니다.
오늘날 리포좀은 크기, 인지질 이중층 수, 합성 절차, 제조 메커니즘에 따라 분류될 수 있습니다. 크기 측면에서 리포좀은 소형, 중형, 대형 세 그룹으로 나눌 수 있습니다. 막 층 수를 고려하면 단일층 소포(ULV), 소수층 소포(OLV), 다중층 소포(MLV)일 수 있습니다. 이 관점에서 ULV는 약 50~250 nm 크기의 단일 인지질 이중층으로 구성된 리포좀인 반면, MLV는 약 0.5~1.5 µm로 훨씬 크고 여러 인지질 이중층 막을 포함합니다 [32]. 서로 다른 합성 방법이 이 두 그룹 간 차이를 만듭니다. 응용 측면에서 ULV는 내부 친수성 환경이 커서 친수성 약물 포집에 적합합니다. 소형 단일층 소포(SUV)는 ULV처럼 단일 인지질 이중층으로 구성되지만 크기 측면에서 100 nm 미만입니다 [33, 34]. 형태학적 관점에서 OLV는 동일하거나 다른 크기의 2~5개 소포로 구성된 리포좀입니다. OLV 구조에서 소포들은 서로 안에 들어가지 않고 하나의 큰 인지질 이중층 안에 모두 둘러싸여 있습니다. OLV는 보통 약 0.1~1 µm입니다 [33-35]. ULV와 달리 MLV는 친수성 물질 전달에 이상적이지 않습니다. MLV는 주로 소수성 제제 전달에 활용됩니다 [36]. 다양한 리포좀 유형은 그림 3에 나와 있습니다.
그림 3. 다양한 기준에 따른 리포좀 분류: a 크기 측면에서 세 범주로 분할; b 단일층 소포(ULV) 일원인 소형 단일층 소포(SUV) 구조, 눈에 띄게 작은 크기
단단한 NPs인 금 나노입자와 달리 리포좀은 부드러운 NPs [37]이며 다양한 방법으로 합성될 수 있습니다. 예를 들어, MLV와 ULV는 뚜렷한 제조 메커니즘을 가집니다. 대부분의 방법에서 특정 용매(클로로포름, 메탄올 등)를 사용해 원하는 몰비로 리포좀 막을 형성할 지질을 라운드 바텀 플라스크(RBF)에 용해시킵니다. 예를 들어, 핸드 쉐이킹은 MLV 합성의 1차 절차입니다 [38]. 이 절차는 지질 막 수화로도 알려져 있으며, 지질을 유기 용매에 첨가한 후 회전 장치로 용매를 증발시키고 고체 생성물을 동결건조합니다. 궁극적으로 수화와 압출법으로 리포좀이 합성됩니다 [39]. 리포좀 합성의 다른 방법들에는 초음파 처리, 역상 증착, 프렌치 프레셀, 동결건조, 막 압출 등이 있습니다 [38, 40].
게다가 리포좀은 시간이 지남에 따른 발견과 개발에 기반해 다양한 범주로 정렬될 수도 있습니다. 1세대 리포좀은 일반적으로 관습적 또는 고전적 리포좀이라 불립니다. 고전적 리포좀을 치료용 NPs로 사용할 때 문제점들이 인체 내에서 빠르게 확인되었습니다. 초기에 조사된 문제 중 하나는 약물의 리포좀 포집 제한이었습니다. 즉, 많은 약물이 1세대 리포좀 내부에 저장될 수 없었습니다 [41]. 리포좀 구조와 특성(안정성, 치료 효능, 임상 적용 가능성 등)에 대한 조사 열망과 함께 이러한 과제들이 구성 지질, 표면 전하, 순중량, 총부피 변경을 통해 2세대 리포좀 개발로 이어졌습니다 [42]. 정확히 말하면, 2세대 리포좀은 주로 고전적 리포좀에 친수성 폴리머를 추가하여 체액 내 유통기한을 연장해 약물 전달 시스템에 적합한 후보로 만듭니다. 이 종류의 리포좀은 비특이적 장순환 리포좀과 리간드 표적 장순환 리포좀 두 그룹으로 나눌 수 있습니다 [43].
고세균체(Archaeosomes)는 리포좀의 새로운 세대로, 고세균 막 지질과 합성 인지질 유사체로 구성됩니다. 지난 10년간 고세균체를 약물 및 백신 전달에 활용할 잠재성 조사에 광범위하고 상당한 노력이 기울여졌습니다. 고세균형 지질의 구조적 핵은 포화 파이탄일 사슬을 가진 디에테르 또는 테트라에테르 분자로, 약 20~40개 탄소를 포함합니다. 이 탄소 사슬들은 고세균올(archaeol) 또는 칼다르하에올(caldarchaeol)에서 발견되는 백본 글리세롤의 sn-2,3 탄소 에테르 결합에 부착됩니다. 앞서 언급했듯이 이 입자들은 신생물 합병증, 알레르기, 감염뿐만 아니라 백신 전달에도 엄청나게 활용될 수 있습니다 [44].
앞서 언급했듯이 의학 과학의 광범위한 발전에도 불구하고, 일부 질병, 특히 암 치료는 여전히 비효율적 치료제와 방법으로 인해 엄청난 도전에 직면해 있습니다. 종양에 영향을 주기 위해 주입 약물 용량 조절은 항암제의 좁은 치료 창으로 인해 긴박한 문제입니다. 즉, 치료 용량과 독성 용량 사이의 좁은 간격, 부적절한 민감성과 특이성이 첨단 치료 절차에 대한 큰 수요를 창출했습니다 [42].
게다가 나노물질을 조직 약물 전달에 활용하는 것이 최근 주목받고 있습니다. 생체적합성과 생분해성은 전달 시스템에서 나노물질 활용을 위한 생체재료 특성의 두 가지 필수 특징입니다. 생체적합성은 치료용 NPs가 신체 조직과 시스템 손상을 방지하기 위해 필요하고, 생분해성은 NPs를 무독성 화합물로 분해하여 장기에서 단순 제거하기 위해 시급합니다 [15]. 리포좀 발견 후 과학자들은 이들을 약물 전달용 나노물질로 적용하기 시작했습니다. 언급했듯이 리포좀은 치료 목적을 위한 두 가지 필수 생체재료 특성인 생체적합성과 생분해성을 가집니다 [36]. 또한 리포좀 NPs는 이 목적에 적합한 다른 특성들을 가집니다. 예를 들어, 리포좀의 특수한 구조로 인해 친수성(수용성)과 소수성(지용성) 약물 그룹 모두 리포좀에 포집될 수 있습니다. 게다가 리포좀의 인지질 이중층 막은 효소 분해, 면역 구조에 의한 생물학적 비활성화, 체내 화학적 변화 등 다양한 현상과 손상으로부터 리포좀에 저장된 제제를 보호합니다. 이 점은 두 가지 중요한 장점이 있습니다: 첫째, 리포좀에 포집된 분자 구조가 표적 조직 도달 전에 보존되어 변형되지 않으며, 둘째, 리포좀 막으로 인해 다른 건강한 비표적 조직이 약물 노출로부터 보호되어 이 제제들에 영향을 받지 않습니다 [42]. 리포좀은 DNA, RNA 등 유전 물질 전달과 유전자 치료 목적에도 적용될 수 있습니다. 이 목적으로 사용되는 리포좀은 양이온, 음이온, 중성 지질, 인지질 또는 이들의 혼합물로 구성될 수 있습니다 [45]. 일부 진단 및 영상 제제(카본 닷 등)는 리포좀과 결합하거나 단독으로 암 검출과 영상에 활용될 수 있습니다 [46]. 카본 닷은 부분적으로 임상 적용 승인을 받아 조사에 활용되지만, 세포독성은 광범위한 적용에 여전히 도전적 장벽입니다 [47]. 리포좀 약물 NPs의 일반적인 구조는 그림 4에 나와 있습니다.
그림 4. 리포좀의 일반적인 구조는 인지질 층들로 구성됨. 약물의 친수성-소수성에 따라 전달에 적합한 리포좀 종류 결정. 친수성 약물은 중앙 친수성 핵에 포집되고, 소수성 약물은 소수성 영역에 배치됨. 리포좀은 유전자 전달에도 활용 가능
리포좀에 존재하는 막 형성 인지질들은 무독성 화합물이며 광범위한 크기 범위로 합성될 수 있습니다. 리포좀의 물리화학적 속성은 구성 성분에 의존합니다. 따라서 콜레스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜(PEG) 등 특정 화합물 첨가로 원하는 특성의 리포좀을 합성할 수 있습니다. 게다가 리포좀 막은 거대 분자에 불투과성이라 리포좀 내 물질 보유를 더 잘 돕습니다 [48]. 언급된 리포좀의 모든 특징은 다양한 질병, 특히 암 치료를 위한 치료제 전달에 활용하기 적절한 나노물질로 소개합니다.
이 분야 선구적 연구자 중 한 명인 그레고리 그레고리아디스(Gregory Gregoriadis)는 리포좀을 약물 전달 시스템에 활용할 가설을 제안하고 약물 화합물이 리포좀에 포집될 수 있다고 진술했습니다 [49]. 리포좀의 적절한 생체재료 및 물리화학적 특성이 보고되었습니다. 예를 들어, 동물 모델에서 항종양 약물 시타라빈(cytosine arabinoside)을 함유한 리포좀 조사 결과 L1210 백혈병 생쥐 수명이 유의미하게 증가함이 나타났습니다 [50]. 리포좀 적용으로 활성 약물 형태의 충분한 용량을 보호된 방식으로 표적 부위에 전달할 수 있습니다 [42].
앞서 언급했듯이 다양한 분자와 폴리머 사용으로 리포좀 구조와 막을 변경할 수 있으며, 이를 통해 리포좀에 새로운 기능성을 추가하거나 특성을 변형할 수 있습니다 [51]. 리포좀의 혈중 순환 연장과 EPR 효과를 통한 특정 종양 조직이나 병리 부위 축적 능력 증가는 리포좀의 높은 청소율 때문에 고려해야 할 첫 번째 중요한 특징입니다. PEG 분자를 화학적 접합으로 리포좀 막에 결합시키는 것이 이 기능성을 리포좀에 추가하는 데 순차적으로 사용되었습니다 [52]. 에틸렌 글라이콜 폴리머가 체액(혈액 등)에서 리포좀, 특히 리포좀 치료용 NPs의 반감기 증가에 미치는 중요성과 역할은 약 20년 전 표현되었습니다 [53].
Abuchowski와 McCoy는 PEG를 리포좀 구조에 접합시켜 혈류 내 리포좀 반감기 연장을 처음 시도했습니다. 결과적으로 그들의 노력은 일반적으로 리포좀 혈중 순환 시간과 반감기 증가로 이어졌습니다 [54]. 몇 달 후 다른 연구자들은 단핵 식세포 시스템(MPS) 세포에 의한 리포좀의 높은 청소 속도 감소 가능성을 조사했습니다. 리포좀 표면 분자에 PEG를 부착함으로써 [53], 리포좀 혈중 순환 개선이 기대됩니다. 이 분야에 수많은 논문들이 있습니다. 게다가 고전적 리포좀과 달리 PEG 코팅 리포좀은 용량 독립적 약동학 특성을 보였습니다 [55]. 다양한 폴리머 중 PEG 분자는 리포좀 표면에 부착되어 체내 유통기한을 연장할 수 있는 폴리머 중 하나입니다. 다른 폴리머들도 이 목적에 사용될 수 있습니다 [56]. 그림 5는 PEG 폴리머 분자가 리포좀을 항체로부터 보호하고 혈류 내 수명을 연장하는 방식을 보여줍니다.
그림 5. 폴리에틸렌 글라이콜(PEG) 같은 특정 폴리머를 리포좀에 접합. a PEG 폴리머 분자 실드로 보호된 PEG화 리포좀. b 항체와 옵소닌에 포착된 고전적 리포좀
언급했듯이 PEG 외에도 리포좀 순환 연장에 다른 분자들을 활용할 수 있습니다. 폴리옥사졸린 폴리머들도 리포좀 막 변형으로 반감기 향상에 사용되는 물질들 중 하나입니다. 이 관점에서 Woodle 등은 폴리[2-에틸-2-옥사졸린](PEOZ)을 스텔스 리포좀 합성에 처음 적용한 그룹입니다. 그들의 결과는 쥐에 주입된 폴리[2-에틸-2-옥사졸릴화] PETOX화-리포좀의 간-비장 세포에 의한 제거와 섭취 감소를 입증했습니다 [57]. 그들의 결과는 폴리[2-에틸-2-옥사졸린]과 폴리[2-메틸-2-옥사졸린](PMOZ) 같은 다른 폴리머 접합도 PEG와 유사하게 체내 리포좀 반감기 증가와 순환 연장에 효과적일 수 있음을 나타냈습니다. 그들은 또한 PEG-, PEOZ-, PMOZ-접합 리포좀의 다양한 장기와 시스템 내 생체분포를 비교했습니다. 결과는 이 모든 리포좀의 혈액과 비장 생체분포가 거의 동일했지만, 간에서 PMOZ 분포가 다른 것들보다 훨씬 낮음을 보여주었습니다 [57].
Pain 등은 덱스트란 분자를 ULV 표면에 결합시켰습니다. 결과는 덱스트란 접합 리포좀이 고전적 리포좀에 비해 더 연장된 순환과 더 낮은 간과 비장 흡수 및 섭취를 가짐을 보여주었습니다. 이 결과는 덱스트란 분자가 체내 리포좀 유통기한 연장 외에도 리포좀 안정성 증가와 약물 방출 속도 조절에 적용될 수 있음을 입증했습니다 [58].
주목해야 할 두 번째 문제는 리포좀의 유동성과 안정성입니다. 콜레스테롤 같은 다른 지질들을 리포좀 프레임에 사용할 수 있습니다. 콜레스테롤은 인지질 이중층에서 일부 화합물을 대체하여 리포좀 일부 특성 향상에 가끔 사용됩니다. 그럼에도 불구하고, 리포좀 이중층 내용물 변형과 특정 화합물, 특히 콜레스테롤로 일부 인지질 분자 대체가 리포좀 유동성을 감소시킬 수 있음이 입증되었습니다 [59]. 게다가 리포좀 막에 콜레스테롤 존재는 구조 안정성을 증가시킵니다(체내외 실험 모두). 또한 포집 물질의 투과성과 누출 가능성을 감소시킵니다. 콜레스테롤은 인지질 이중층 사이 소수성 사슬과 상호작용하여 막에 존재할 때 구조를 안정화하는 소수성 스테로이드입니다. 이 콜레스테롤 작용은 리포좀이 체내에서 고밀도 지단백(HDL)과 저밀도 지단백(LDL)으로 전환되는 것을 방지하므로 임상적 체내 활용 시 실질적입니다. 게다가 혈액과 세포내 액에 존재하는 지질 구조들이 리포좀에 영향을 줄 수 있습니다. LDL과 HDL 같은 지단백들은 주입된 리포좀에 영향을 주고 지질 전이와 막 재배열을 유발합니다. 또한 약물 함유 리포좀 NPs 안정성을 급격히 감소시킵니다 [12]. DNA와 리포좀 막에 활용되는 다른 분자들이 막의 콜레스테롤에 고정되어야 함을 주목할 만합니다. 리포좀 막에 다양한 물질 추가는 리포좀에 긍정적 특성 생성 한 방법입니다 [42].
세 번째로 고려해야 할 필수 특징은 표적 세포에 대한 정확한 식별과 특이적 결합을 위한 리포좀의 민감성과 특이성입니다. 단클론 항체, Fab 조각, 트랜스페린, 폴산 같은 다른 접합 분자들 결합으로 리포좀 특이성 향상이 가능하여 종양 세포에 특이적 결합을 초래합니다 [60]. 게다가 약물 나노캐리어, 특히 리포좀의 특이성과 민감성 향상이 이전에 조사되었습니다. 예를 들어, Mohammad J. Akbar 등은 소세포 폐암(SCLC) 치료를 위해 펩타이드-PEG-지질 접합 리포좀을 연구했습니다. 결과는 가스트린 분비 펩타이드 수용체(GRPR) 길항 펩타이드를 리포좀에 결합시키는 것이 GRPR 발현 세포에서 이 리포좀들의 특이성과 축적을 증가시킬 수 있음을 보여주었습니다. 또한 이 펩타이드 결합 리포좀들이 GRPR 발현 유전자 상향 조절로 인해 폐암 세포 치료에 적용될 수 있다고 주장했습니다 [61].
결국 약물들이 적절한 특성 때문에 PEG화 리포좀에 추가되었고, 이제 이 리포좀 구조들은 산업-임상 활용으로 확립되었습니다 [62]. 항체들도 초기 연구에서 리포좀의 표적 세포 결합 능력 증가에 사용되었습니다 [63]. 이 경우 리포좀에 의해 수용체 매개 내포작용이 수행되었습니다 [64]. 한편 항체를 리포좀에 결합시키는 다양한 방법들이 개발되었습니다 [65]. 항체 접합 리포좀 연구들은 항체를 리포좀 표면에 접합시킴으로써 배양 종양 세포에 대한 항암제 독성이 증가함을 입증했습니다 [66]. 항체들이 PEG 리포좀 표면에 적용될 때, 특히 PEG에 부착된 곁사슬이 길 때 항체 잔여물이 표적 수용체에 부착하는 것이 PEG 폴리머들에 의해 가려졌습니다 [67]. 따라서 과학자들은 리포좀 약물에 PEG와 항체 동시 사용과 단점을 고려해야 합니다.
네 번째 중요한 요소는 리포좀에 포집된 약물 방출 연구입니다. 손상 조직의 비정상 조건에 영향을 받아 리포좀 내 약물 방출 조절은 리포좀 임상 투여에서 중요한 이슈 중 하나입니다. 게다가 온도 민감성 화합물, pH, 또는 표적 세포 조직과 막 표면에 결합할 수 있는 특정 대사산물을 리포좀 표면에 이용하는 것이 이 약물들을 정밀하게 방출하는 한 방법입니다. 이 방법 활용으로 리포좀이 표적 세포 막 표면에 특이적 효과를 내고 내부 약물 함량도 방출할 수 있습니다 [68].
리포좀 NPs에 포집된 화합물 방출 속도는 표적 부위에서 이용 가능한 약물 용량 조절을 위한 다섯 번째 실질적 기준입니다. 리포좀을 포함한 모든 종류의 약물 전달 시스템 적절 활용을 위해 고려해야 할 필수 대상 중 하나는 약물 방출 속도와 조절입니다. 리포좀 약물 전달 시스템과 NPs에 관해, 리포좀에 포집된 물질들은 생물학적으로 이용 가능하지 않으며 방출될 때만 생물학적으로 이용 가능하다는 점 언급할 만합니다. 따라서 약물 함유 리포좀은 암조직에서 생물학적으로 이용 가능한 약물 농도 증가 능력을 제공하며, 리포좀에서 약물 방출 속도 조절 조건 하에 치료 품질 개선과 치료 효능 달성이 가능합니다 [69]. 게다가 리포좀 이중층 내용물 변경과 특정 화합물, 특히 콜레스테롤 같은 스테로이드 분자로 일부 인지질 대체가 포집 화합물 의도치 않은 투과성과 누출 감소시킬 수 있음이 입증되었습니다 [70]. 결과적으로 이 이점은 포집 화합물 방출 속도 조절에 활용될 수 있습니다. 일단 방출되면 약물은 세포 내 충분히 침투하여 생리생화학적 필요 변화를 만들어 영향을 발휘해야 합니다.
앞서 언급했듯이 압타머(aptamers) 같은 다양한 화합물들이 리포좀에 접합될 수 있습니다. 이 관점에서 Mohammad Mashreghi 등은 항상피 세포 접착 분자(anti-EpCAM)를 압타머로 사용하여 Caelyx® 리포좀을 기능화했습니다. 실험 결과 이 압타머로 Caelyx® 기능화가 이 리포좀 약물 장점 강화하고 암 치료 실행 가능 옵션으로 만들 수 있음을 결정했습니다 [71]. 그림 6은 체외 또는 임상 과학 목적으로 사용되는 다양한 리포좀 유형 구조를 개략적으로 보여줍니다.
그림 6. 다양한 리포좀 종류. a 고전적 리포좀; b 콜레스테롤 접합 리포좀; c PEG화 또는 스텔스 리포좀; d 리간드 표적 리포좀; e 다기능 리포좀
세포 진입을 위해 리소좀을 통과하는 약물(낮은 pH와 많은 분해 효소 보유)은 접합 의약품 실용 적용을 위한 여섯 번째 가장 중요한 요소입니다. 치료제를 세포외 및 세포내 공간에서 원치 않는 전환으로부터 보호하기 위해 세포 투과 펩타이드들을 리포좀 표면에 부착합니다 [72].
의학과 제약 과학 필수 부분인 약리학적 속성 평가는 리포좀을 약물 캐리어로 장단점 더 잘 이해하기 위함뿐만 아니라 임상 시험에서 확인하고 평가하기 위해서도 필요합니다. 리포좀 약물의 약리학적 특성과 신체와의 상호작용은 약동학(신체가 치료 화합물에 미치는 영향)과 약력학(약물이 신체와 세포 경로에 어떻게 작용하고 영향을 미치는지) 두 가지 다양한 측면에서 조사될 수 있습니다 [73]. 일반적으로 암 치료나 기타 장애에 리포좀을 약물 전달로 활용하려면 한편으로는 이 제제들 효과 증대, 다른 한편으로는 정상 조직에 대한 독성 감소가 필요합니다. NP 기반 약물의 적절한 투여 경로, 혈류 순환과 반감기, 조직 생체분포, 세포 대사, 제거, 대사, 청소 등이 약동학 분야에서 연구되었습니다 [74]. 리포좀 약동학은 주로 다양한 체액과 조직에서 리포좀 접합 약물 생체이용률을 연구합니다. 실제로 화학적 분해와 생물학적 배설, 리포좀 섭취와 정화도 약동학에서 고려됩니다. 리포좀 약물 사용 약리학적 이점(적용된 리포좀 유형에 관계없이) 대신 유리 약물 사용 연구 결과는 다음과 같습니다:
첫째, 리포좀은 약물 방출 프로파일을 지속 방출로 수정하여 지속적 주사 필요성 감소시킬 수 있습니다. 둘째, 약물 혈류와 체액 내 존재 연장하여 반감기 증가시킬 수 있습니다. 셋째, 입자 크기 제한으로 건강한 모세혈관 내피 통과 제한으로 건강한 조직 약물 영향 감소시키면서 암조직에서 더 나은 생체분포 유도 잠재력 가집니다. 궁극적으로 표적 조직 도달 전 혈장에서 약물 대사와 비활성화 감소시키고, 약물 대사산물 청소에 긍정적 효과 더합니다 [75, 76].
그러나 리포좀 약동학에서 용해도, 특이성, 민감성 증가를 위해 일부 변경이 필요합니다. 이러한 수정으로 화학요법 내성 세포 극복, 효능과 반감기 향상 가능합니다. 게다가 독성이나 의도치 않은 대사 화합물 생성도 이러한 수정으로 감소시킬 수 있습니다 [77].
리포좀 약물 투여 후, 이들은 신체에 들어가 특정 반감기로 혈류 순환합니다. 크기와 구성 성분이 리포좀 약물 반감기 결정합니다. 게다가 리포좀 약물 체내 빠른 청소는 작용 지속 시간과 치료 지수 감소시킬 수 있습니다. 앞서 언급했듯이 리포좀에 PEG 같은 친수성 폴리머 첨가가 청소율 감소시키고 이 과제 해결 가능합니다 [78]. 또한 콜레스테롤 분자 추가로 리포좀 막 유동성과 약물 방출 속도 조절 가능합니다.
리포좀 약물 전달 적용은 약물 약동학에 일부 변화를 초래할 수 있습니다 [79]. 리포좀이 다양한 약물과 약제 약동학적 특성 변경 능력은 약물 전달 시스템에서 중요한 이점 중 하나입니다 [80]. 리포좀 청소와 제거 과정에 관해, 리포좀 구조들이 투여 후 혈장 단백질 영향을 받음은 명백합니다. 예를 들어, 리포좀 나노입자 주사 후 옵소닌이 리포좀 표면에 흡착됩니다. 옵소닌은 주로 면역글로불린과 피브로넥틴 포함하는 혈장 단백질입니다 [42]. 리포좀 표면 옵소닌 존재는 MPS에 의한 제거 결과 초래합니다. MPS는 다양한 약물 혈액과 체액 제거 중요한 제거 구간 중 하나입니다. 또한 옵소닌-리포좀 복합체에 보체 C3b와 Fc 같은 일부 수용체 부착으로 리포좀 청소합니다 [81]. 간 쿠퍼 세포, 비장 대식세포, 골수, 림프절 같은 다양한 조직과 세포들이 리포좀 NPs 청소에 관여합니다 [82].
국제순수응용화학연합(IUPAC) 정의에 따르면, 약력학은 화합물이 생체 시스템에 미치는 약리적 영향과 이 효과들의 생화학적, 생리적 결과 연구를 의미합니다 [83]. 리포좀에 포집될 때 치료제 식별 회피 증가가 리포좀 활용 약력학적 이점 중 하나로 인식되었습니다 [84].
게다가 물리화학적 특성들은 리포좀 약물 약리학에 유의미한 영향 미칩니다. 나노입자 입자 크기, 막 전기 전하, 막 지질 조성 등은 약동학과 약력학에 영향을 줄 수 있는 물리화학적 특성들입니다. 첫째, 리포좀 포함 나노입자 입자 크기와 청소율 사이 직접적 관계 있습니다. NPs 크기 증가시 면역 시스템과 MPS 세포에 의한 제거율도 증가합니다 [85]. 둘째, 리포좀 막 순전하는 인지질과 이를 구성하는 기타 입자들 전기 전하 결과입니다. 결과적으로 막 전하 증가는 이 제제들 청소율 향상과 연관됩니다 [86]. 막 지질 조성과 기타 구조적 특징(친수성 코어 반경 등)도 리포좀 약물 약동학에 놀라운 영향 미칩니다 [87].
더 중요하게, 서로 다른 리포좀 유형들이 다양한 구조에 따라 구별되는 약물 동역학/동력학 나타낸다고 가설되었습니다. 약물 방출 속도도 인지질 이중층 수와 적재 약물 화합물 함량에 의존합니다. 또한 유체역학적 직경, 총부피, 기타 약동학적 특성에도 좌우됩니다 [88].
다른 많은 약물들처럼 NP 기반 리포좀 의약품들은 다양한 경로로 투여될 수 있습니다. 즉, 경구 복용 [89]과 정맥(I.V.) 투여, 다양한 국소 주사 같은 독특한 주사 방법들이 리포좀 약물 일반 투여 경로들 중 하나입니다 [90]. 약물 전달을 위한 나노입자, 리포좀 포함, 경구 투여 활용은 나노입자들이 약물 생체이용률 증가시키고 세포 상호작용 개선하며 위장관 내 효소와 위액으로 인한 약물 분자 구조 변형 방지하기 때문에 효과적 전략으로 강조되었습니다. 게다가 점막과 표피층으로 치료 분자 방출 강화할 뿐만 아니라 초회통과 효과 동안 약물을 원치 않는 변화로부터 보호하는 능력도 가집니다 [89]. 정맥 주사는 FDA나 기타 당국 승인 많은 리포좀 약물 1차 투여 경로로 사용됩니다 [42]. 반면, 피하(S.C.), 피내(I.D.), 복강내(I.P.), 근육내(I.M.) 주사도 국소 주사 제목 하에 리포좀 약물 투여에 활용됩니다 [90-92].
리포좀 약물 투여 후, 혈류를 통해 표적 부위 병리 병변에 도달하여 축적됩니다. 리포좀 약물 종양 작용 메커니즘은 표적 부위 축적, 종양 세포 섭취, 유리 약물 방출로 시작됩니다 [93]. 신체 진입 후, 리포좀 약물들은 다양한 표적화 작용 메커니즘 통해 종양에 도달하여 세포들과 다양한 방식으로 상호작용합니다 [94]. 일반적으로 종양 표적화 메커니즘은 수동적, 능동적 표적화 두 범주로 나뉩니다. 수동적 표적화는 특정 리간드 존재 없이 리포좀이 자발적으로 종양 부위 축적하여 표적 세포와 상호작용하는 메커니즘 의미합니다 [95]. 향상된 투과성 및 보유(EPR) 효과가 가장 중요한 수동적 표적화 메커니즘으로 제안되었습니다. 정확히 말해, 치료용 NPs와 리포좀 약물이 종양 부위에서 자발적으로 축적되는 것을 EPR 효과라 부릅니다 [96]. 이 현상은 정상 조직 모세혈관과 달리 종양 조직 혈관이 누출성(leaky) 특성을 가져 분자와 NPs에 투과 가능하기 때문입니다. 결과적으로 이는 결국 이 조직들에서 약물 화합물 축적과 EPR 효과로 이어집니다 [97]. 약물 세포내 액과 종양 세포 세포질 내 궁극적 운명은 방출 메커니즘, 나노캐리어 구성 성분, 분자 구조 등 여러 요인에 의존합니다 [98]. 건강한 조직에서 모세혈관 수와 모양은 비례적이고 정상적입니다. 그러나 암 장기에서는 혈관신생 과정으로 인해 건강한 조직과 달리 모세혈관 수와 구조가 더 많고 변형되어 있습니다. 게다가 종양 모세혈관 구조 파괴되고 내피 팔랑크스 세포 감소합니다. 결과적으로 간질 공간으로 누출되는 혈장 액량 증가합니다. 그러나 건강한 조직에서는 모세혈관 팔랑크스 세포가 세포 밀착 접합 유지하여 NPs, 작은 분자, 리포좀 약물이 간질 공간으로 스며드는 것 방지합니다 [99]. 암 모세혈관 EPR 효과와 정상 건강 조직 혈관 차이는 그림 7에 나와 있습니다.
그림 7. EPR 효과를 통한 약물 함유 리포좀 종양 세포 작용 메커니즘. a 건강한 조직과 정상 모세혈관; b 증가-변형 혈관 가진 암 조직;
반면, 능동적 표적화는 적절한 효과성과 높은 특이성으로 표적화 작용 메커니즘 중 하나로 상당한 주목 끌었습니다. 능동적 표적화는 다양한 유형 포함하며 일반적으로 리포좀 NPs가 건강한 세포와 비표적 조직에 미치는 오프타겟 영향 감소 목표로 합니다 [95]. 이 방법에서 단클론 항체, 작은 분자, 신호 펩타이드, 비타민, 특정 탄수화물, 글리콜리피드, 압타머 같은 분자들이 일반적으로 리포좀 표면 수정에 활용됩니다 [100, 101]. 게다가 능동적 표적화는 다양한 특징에 따라 다양한 아형으로 분할될 수 있습니다. 예를 들어, 두 일반 범주로 분류될 수 있습니다:
종양 세포 및 암 조직 수용체 표적화: 이 방법은 리포좀 막 표면에 특정 분자 접합시켜 암세포 특이적 또는 과발현 수용체에 결합 가능하게 만듭니다 [102]. 암세포에서 다양한 유전자 상향 조절은 빠른 세포 증식 위한 강화된 대사 요구에 반응하여 특정 세포 표면 수용체 발현 증가 유발합니다 [103]. 능동적 표적화에서 특정 분자 변형은 암세포 과발현 표면 수용체, 예를 들어 엽산 수용체(FR), 트랜스페린 수용체(TfR), 상피 성장 인자 수용체(EGFR) 특이적 표적화에 적용될 수 있습니다 [95]. 이 관점에서 엽산 수용체 역할은 엽산 섭취 증가 [104]이고, 트랜스페린 수용체는 트랜스페린(혈청 내 80 kDa 유리 분자)과 결합하여 이 단량체 당단백질 내포작용 유발합니다 [105]. 게다가 EGFR 수용체는 조직 분화와 복구 같은 세포 과정 관여 티로신 키나아제 클래스입니다. 이 수용체 발현은 혈관신생, 세포 증식, 전이 같은 과정 관여로 암세포에서 유의미하게 증가합니다 [106].
종양 미세환경 표적 활용: 이 방법에서 리포좀 표면 변화 활용해 암세포 미세환경 내 신호 펩타이드나 기타 수용체 표적화 가능하게 만듭니다. 즉, 이 능동적 표적화 메커니즘은 종양 세포 성장과 전이 억제, 신생혈관 내피 세포 유전형/표현형 변이 방지, 약물 내성 제어 가능합니다 [107]. 게다가 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 혈관 세포 접착 단백질(VCAM), 기질 금속단백질분해효소, 인테그린 같은 종양 미세환경 일부 수용체들이 이 메커니즘에서 표적화됩니다 [95].
앞서 언급했듯이 리포좀은 종양 세포를 수동적 또는 능동적으로 표적화할 수 있습니다. 표적화 메커니즘을 통해 리포좀이 암세포와 종양 환경에 도달하면, 다양한 메커니즘으로 치료 내용물 방출하여 효과 발휘할 수 있습니다. 결과적으로 지질 조성, 막 표면 전하, 암 유형, 표적 세포 유형, 리포좀 막 특정 리간드 존재 등이 세포-리포좀 상호작용에 영향 줄 수 있습니다 [108].
그림 8은 표적 세포와 리포좀 다양한 상호작용 유형 보여줍니다. 신체 주입 후 약물 함유 리포좀들은 혈관을 통해 다양한 조직 이동하여 표면 리간드 기반으로 표적 세포 도달합니다. 이 리포좀들은 리간드를 통해 세포 수용체에 결합할 수 있으며, 이를 특이적 흡수라 부릅니다 [42]. 다만, 리간드 없는 리포좀들도 분자 인력, 정전기적 힘, 분자 상호작용이라 불리는 비특이적 흡수를 통해 표적 세포 표면에 부착될 수 있습니다. 리포좀 세포 결합 후 치료제 세포질 방출되어 다양한 방식으로 효과 생성될 수 있습니다. 리포좀 나노캐리어들이 세포 혈장막과 완전히 융합하여 약물 방출할 수 있습니다. 약물 화합물들도 리포좀에서 세포로 방출되어 융합 발생 없이 마이크로피노사이토시스나 수동 확산으로 세포 진입 가능합니다. 리포좀들이 단백질 매개 과정 통해 세포와 직접 상호작용하거나 세포막과 지질 파편 교환할 수 있습니다. 동시에 약물은 세포에 작용하여 리포좀 약물 치료 효과 발휘할 수 있습니다. 그러나 일부 리포좀들은 내포작용(특이적/비특이적)을 통해 진입 가능합니다. 특히 이 통로로 세포 침투 리포좀들은 다양한 운명 가질 수 있습니다. 리소좀과 결합 가능합니다. 그런 경우 리소좀 효소들이 포식리소좀낭 pH 감소시켜 약물 구조 영향줍니다. 궁극적으로 리포좀들은 세포막 융합이나 내포작용으로 약물 방출하고, 이후 약물들 치료 효과 발휘합니다 [42, 62]. 리포좀 세포 침투와 효과 발휘 가능한 모든 방식이 그림 8에 묘사되고 비교되어 있습니다.
그림 8. 리포좀 표적 세포 결합. a 리간드-수용체 상호작용 통한 특이적 부착; b 분자내-정전기적 힘 통한 리포좀 비특이적 흡수; c 리포좀 세포막 부착 융합과 약물 방출; d 리포좀 표적 세포 도달과 융합 없이 약물 방출; e 단백질 매개 과정 통해 세포막과 리포좀 간 지질 파편 교환; f 표적 세포에 의한 리포좀 내포작용; g 세포 세포질 내 리포좀 리소좀 소화
다른 한편, NP 기반 의약품들은 표적 세포에 의해 내포작용, 피노사이토시스, 식세포작용 겪을 수 있습니다. 내포작용은 세포 외부 공간 화합물들이 세포막 접근하여 소포 형태로 세포 진입하는 과정으로 알려져 있습니다 [109]. 피노사이토시스는 유체 내포작용으로도 알려져 있으며, 작은 분자나 현탁액이 세포막 함입 생성하여 소포 통해 세포 도입될 때 발생합니다. 게다가 피노사이토시스는 지방 방울 흡수를 위해 인간 세포에서 광범위하게 발생합니다. 면역학 연구에서 Yuriko Tanaka 등은 리포좀 결합 항원 피노사이토시스가 항원 제시 세포(APC)에 의해 수행될 수 있음을 보고했습니다. 이 보고는 리포좀이 피노사이토시스 메커니즘 겪을 수 있음을 입증했습니다 [110]. 식세포작용에서 0.5 µm 이상 입자들이 면역 세포에 의해 포식되며, 리포좀(특히 MLV와 500 nm 이상 리포좀)에서도 발생할 수 있습니다. 예를 들어, Jitendra N. Verma 등은 말라리아 항원 리포좀 대식세포 식세포작용 연구로 리포좀 식세포작용 발생 확인했습니다 [111].
카포시 육종은 자궁내막 육종으로 주로 알려진 진행성 다초점 항증식성 암입니다. 이 암은 면역 체계 약화된 HIV 환자들에게 더 흔합니다. 게다가 피부 조직에서 흔히 보이며 다른 조직도 침범할 수 있습니다. 따라서 이 장애는 일반적으로 피부 점막 육종으로 불립니다 [112]. 이 질환 치료에 변형된 장순환 리포좀이 도움이 될 수 있습니다. 이 관점에서 리포좀들은 종양 세포를 수동적으로 표적화합니다. 게다가 EPR 효과와 특이적 결합으로 암 조직에서 치료 약물 농도가 정상 피부보다 5~11배 높습니다 [113]. 이 목적으로 독소루비신(doxorubicin) 사용합니다. 상응하게, 독소루비신을 리포좀에 포집(반감기 연장 위해 PEG화)하면 정상 조직이 약물 노출되지 않게 방지합니다. 또한 독소루비신 민감 조직인 심장 등 건강한 조직 약물 섭취 감소시킵니다 [114].
또한 독소루비신 리포좀 형태인 독실(Doxil)은 US-FDA 승인 임상 투여용 안트라사이클린 계열 약물 유형입니다. AIDS 관련 카포시 육종과 다발성 골수종 치료에 사용됩니다 [115]. 독실은 간접 종양 표적화 능력으로 유리 독소루비신보다 더 나은 치료 효능과 덜 독성 가집니다. 또한 종양 혈관 누출과 EPR 효과로 인한 수동적 표적화이기도 합니다 [116]. 게다가 독실 단일층 리포좀은 100 nm 미만 크기로 다양한 암 유형 치료에 사용되었습니다 [42]. 분석들은 또한 표적 조직 부위에서 유리 독소루비신 농도가 독실보다 낮음 입증했습니다 [117]. 이 관점에서 Ogawara 등은 수컷 쥐 암세포에 독실(독소루비신 PEG 리포좀 결합 형성) 효과 조사했고 PEG 리포좀 독소루비신 또는 독실1이 독소루비신 내성 및 감수성 C26 세포 그룹 모두에 효과적임 보였습니다 [118]. 이는 리포좀 NPs 활용 중요성 강조할 수 있습니다. 일반적인 화학요법제 내성 암세포 극복을 위해 저비용으로, 새 임상 치료 화합물 발견 위한 시간 소모적 연구 없이 소비될 수 있기 때문입니다 [119]. 리포좀 같은 나노입자 활용해 종양 조직에 독소루비신 전달 널리 조사되었습니다. ATP-결합 카세트 수송체 슈퍼패밀리 B 멤버 1(ABCB1) 기질 독소루비신 리포좀 포집이 약물 섭취 증가시키고 암세포 내, 특히 ABCB1 발현 암세포 내 세포내 분포 강화할 수 있습니다 [120]. 독실 단순 구조는 그림 9에 나와 있습니다.
그림 9. 독실 약물 개략 구조. 독소루비신 약물 분자들이 단일층 PEG화 리포좀 친수성 공동에 포집됨
게다가 리포좀 나노물질들은 감염성 질환 치료에도 활용될 수 있습니다. 전신 진균 감염은 보통 암포테리신 B로 치료되는 가장 도전적 조건 중 하나인데, 신장 세포에 고독성입니다. 이 목적으로 리포좀 포집 암포테리신 B 사용시 유리 형태 대비 독성 감소 가능합니다 [48]. 단일층 리포좀들이 이 제제 포집에 사용되었습니다. 리포좀 암포테리신 B가 유리 약물 형태보다 더 효과적임 입증되었습니다 [121]. 제형에 따라 이 리포좀들도 항암제처럼 암포테리신 B 생체분포 변화시켜 작용 메커니즘 배열할 뿐만 아니라 표적 조직 유효 용량 농도 증가시킵니다 [122]. 앰비섬(AmbiSome), 암포테리신 B 리포좀 형태도 대중 투여 승인받았습니다. 항진균제부터 암 치료제까지 기타 승인된 리포좀 약물들은 표 1에 요약되어 있습니다.
리포좀 NPs 암 치료 적용이 약물 전달과 종양 세포 영향 실행 가능 해결책으로 선전되었음에도, 중추신경계(CNS) 암 조직 약물 전달은 여전히 중대한 도전입니다. 게다가 혈액-뇌 장벽(BBB)으로 인해 중추신경계 세포 약물 전달 많은 난관 직면합니다. 그러나 이 문제는 새로운 방법 개발과 지질 기반 화합물 활용으로 부분적 해결 가능합니다 [136].
RNA는 번역, 전사 과정 포함 다양한 기능 가진 유전 분자 유형입니다. 작은 간섭 RNA(siRNA) 발견은 지난 10년 생물학 중대 발전입니다 [137]. 합성 siRNA들은 온코진과 mRNA 표적화에 활용될 수 있습니다. 게다가 siRNA들은 발암, 증식, 종양 세포 전이 또는 표준 화학요법과 방사선 내성 기여 유전자 표적화에 적용될 수 있습니다 [138]. 따라서 현대 암 치료법으로 고려되었습니다. 반면 siRNA 전달 나노입자들은 생분해성, 우수 생체분포, 저독성 등 특성 가져야 합니다. 이 모든 특성들은 리포좀이 제공할 수 있어 이 대중적 약물 전달 시스템을 이 목적에 유망한 후보로 만듭니다 [28]. 중성 지질 기반 NPs에 결합된 siRNA들은 이 리포좀들로부터 잘 분리됩니다. 또한 에프린 타입-A 수용체 2(EphA2), 초점 부착 키나아제(FAK), 뉴로필린-2, 인터루킨 8(IL-8), TMRRS/ERG, 신장 인자 2 키나아제(EF2K) 또는 Bcl-2 경로 영향줍니다. 이 메커니즘 발생 후 난소암, 대장암, 유방암 세포 등 적절한 항종양 효과 관찰되었습니다 [139, 140]. 리포좀 siRNA 전달에 수많은 연구 수행되었으며, 대부분에서 양이온 지질 디올레오일-3-트리메틸암모늄 프로판(DOTAP)이 리포좀 구조에 널리 사용되었습니다. DOTAP 높은 양전하로 이 양이온 지질은 세포 독성 있을 수 있습니다. 세포 용혈 자극하고 궁극적 생체적합성 감소시킬 수 있습니다. 이는 siRNA 전달 적용 리포좀 구성에서 이 지질 적용에 도전 과제됩니다 [141].
커큐민 접합 리포좀은 리포좀 나노입자 활용 또 다른 사례입니다. 커큐민은 Curcuma longa 식물 풍부한 천연 폴리페놀 친수성 화합물로 주로 강황 추출물로 제조됩니다. 요즘 커큐민 항암 효과가 유방암, 간암, 전립선암 등 많은 종양 세포에 잘 입증되었습니다 [142]. 커큐민 암세포 작용 1차 메커니즘은 Bcl-xl 같은 단백질 번역 간섭과 과정 영향으로 아폽토시스 조절, 반응성 산소종(ROS)과 사이토크롬 방출 제어, 사이클린 같은 세포 주기 영향 분자 인자 조절입니다. 반면 커큐민은 간암 세포 핵과 미토콘드리아 DNA 구조 손상시켜 기능 교란시킬 수 있습니다 [143]. 유리 커큐민 대비 리포좀 커큐민 적용이 약동학과 약력학 개선하면서 종양 표적화에 필요한 용량 감소시킵니다. Matheus Andrade Chave 등은 커큐민 분자 MLV 리포좀 삽입해 커큐민 함유 리포좀 탐구했습니다 [144]. 리포좀 커큐민 합성과 커큐민 구조는 그림 10에 기술되어 있습니다.
그림 10. 커큐민 분말과 리포좀 커큐민 합성 개요. 리포좀 커큐민 생산 위한 화학 반응들과 다양한 형태 커큐민 분자 구조 단순 시연
또한 치료 연구 응용 위해 준비된 리포좀들은 다양한 방법으로 합성될 수 있습니다. 예를 들어, Qiao Wang 등은 초음파 처리와 지질 막-수화법 이용해 다이드제인 장순환 리포좀(DLCL) 합성했습니다 [145]. Xiaoyuan Ding 등도 압타머와 Au-NPs(Apt-Au) 변형 모린 pH 민감성 리포좀 합성 위해 막 수화법 사용했습니다. 결과들 이 리포좀 구조들 높은 생체적합성 무시할 수 없는 독성 보여주며 종양 선택적 표적화 실행 가능 옵션으로 강조했습니다 [146].
여러 리포좀 약물들이 연구 단계에서 다양한 약물들에 합성되어 활용되었습니다. 예를 들어, CPX-1은 항종양제 이리노테칸과 플록수리딘(1:1 몰비)을 리포좀에 포집해 생산되었으며 진행성 대장암 치료 위해 설계되었습니다. 이 치료용 나노입자는 2상 연구 단계입니다 [128]. 리포박신-MM(Lipovaxin-MM)은 멜라노마 항원들을 리포좀에 배치해 생산된 1상 연구 단계 또 다른 중대한 리포좀 나노입자로 주로 악성 흑색종 면역치료용입니다. 이 제제도 연구 중입니다 [128].
액체 내 구형 구조로서 리포좀은 암 치료와 약물 전달뿐만 아니라 영상, 질병 관리에 유망한 옵션으로 적용될 수 있습니다. 리포좀 장단점 고찰로 과학자들이 미래 연구에서 개선할 수 있을 것입니다.
다음과 같이 리포좀 활용 편리한 특징들과 도전 과제들 기술됩니다. 리포좀 편리한 특징 중 하나는 세포와 형태적 유사성(인지질 존재)과 약물 효과 증가입니다. 부정적 점으로 리포좀 인지질들이 때때로 가수분해나 산화 반응 겪을 수 있어 문제가 될 수 있습니다. 리포좀 기타 장점들로는 포집 약물 안정성 증가, 민감 조직 치료 분자 접촉 감소, 약물 독성 감소, 약동학과 약력학 특성 개선, 약물 방출 속도 조절 능력, 원하는 화학적 변형 수용 잠재력 포함됩니다. 반면 이러한 기회들과 대조적으로 약물 누출이나 의도치 않은 포집, 낮은 리포좀 생체활성, 용해도 감소, 망상내피계(RES)에 의한 고전적 리포좀 혈액 급속 청소, 지속적 정맥 투여나 국소 주사 야기 문제들 같은 도전 과제들 있습니다.
리포좀 장단점 검토 외에도 적절한 표적화 작용 메커니즘 고려해야 합니다. 수동적 표적화는 풍부한 임상 증거와 경험으로 유익한 메커니즘 고려됩니다. 또한 리포좀 약물 순환 시간 증가시킵니다. 이 메커니즘 문제는 비특이적 약물 전달과 생리적 장벽들에 있습니다. 반면 능동적 표적화 유익한 특징들로는 약물 전달 특이성 증가, 화학요법 내성 종양 세포 극복 가능성, 오프타겟 효과 감소 포함됩니다. 그러나 암세포 정확한 결합 부위 식별 어려움과 이전 활용 충분한 증거 부족이 적용에 부침 초래했습니다.
리포좀들은 현재 항암제 효능 높이고 약물 내성 발생 방지하기 위한 합리적 후보들입니다. 이 분야 미래 연구는 리포좀 구조 특성 추가 조사에 집중해야 합니다. 리포좀 포함 치료용 나노입자 약물 포집 탐구를 위해 훨씬 더 상세한 검사들 필요할 것입니다.
나노물질
초록 폴리(락틱-코-글라이콜릭 산)(PLGA) 기반 나노의약품의 임상적 적용은 식세포에 의한 비특이적 식작용으로 인한 낮은 전달 효율로 인해 제한적입니다. 암세포와 면역 세포 간의 나노입자 상호작용에 대한 이해는 여전히 미흡한 실정입니다. 본 연구에서는 단일 배양 및 공동 배양 시스템에서 형광 표지된 PLGA 입자(100 nm, 500 nm, 1 µm)의 후두암 세포(UM-SCC-17A)와 단구/대식세포(THP-1)에 대한 세포 내화 과정을 정량적으로 최초로 조사했습니다. PLGA 입자는 5~20 µg/mL 농도에서 우수한 생체적합
3D 프린팅은 의학 분야에 깊이 관여하고 있습니다. 하지만 많은 사람들은 이를 알지 못합니다. 2011년은 카이바 지온프리도(Kaiba Gionfriddo) 사건 덕분에 의료 분야에서 3D 프린팅이 급부상한 해로 꼽힙니다. 카이바는 기관지를 약화시켜 붕괴시키는 질병을 가지고 태어났습니다. 기관내삽관 중에도 호흡 정지 순간이 있었고 심장에도 영향을 미쳤습니다. 하지만 그린(Green)과 홀리스터(Hollister) 두 생체역학 공학 전문가의 개입으로, 카이바의 기관지에 생체적합성 장치를 설계·프린팅·연결하는 데 성공했습니다. 카이바
