기존의 암 치료제는 다양한 부작용과 표적 종양에 대한 불충분한 손상으로 인해 비판을 받아왔다. 나노 입자의 돌파구는 전통적인 치료법과 진단을 업그레이드하기 위한 새로운 접근 방식을 제공합니다. 실제로 나노 입자는 기존의 암 진단 및 치료의 단점을 해결할 뿐만 아니라 종양 진단 및 치료를 위한 새로운 관점과 첨단 장치를 만들 수 있습니다. 그러나 나노입자에 대한 연구는 대부분 in vivo 및 in vitro 단계에 머물고 있으며, 나노입자에 대한 임상 연구는 극히 소수에 불과하다. 이 리뷰에서 우리는 먼저 암 진단 및 치료에서 나노입자의 현재 적용을 요약합니다. 그 후, 우리는 NP의 임상 적용을 방해하는 과제를 제안하고 지난 2년 동안 업데이트된 문헌과 결합하여 실행 가능한 솔루션을 제공합니다. 마지막으로 종양 진단 및 치료 분야에서 나노입자의 향후 발전 방향에 대한 의견을 제시하겠습니다.
종양의 발병률과 사망률은 전 세계적으로 여전히 높습니다. 매년 거의 1,400만 명의 새로운 암 환자가 발생하고 800만 명이 암 관련 질병으로 사망합니다[1]. 최근 몇 년간 기존의 항암화학요법, 표적치료제, 방사선치료, 수술 등 기존의 종양치료법은 진행에 차질을 빚고 있으며 많은 부작용과 불만족스러운 치료결과로 인해 끊임없이 비판받고 있다. 전통적인 종양 치료법의 단점으로 인해 표적화 능력, 효과적인 종양 줄기 세포 사멸 능력 및 경미한 부작용을 가진 새로운 종양 의학적 방법을 찾는 연구가 점점 더 많아지고 있습니다. 새로운 종양 치료 방법에는 면역 요법, 표적 요법, 물리적 절제, 유전자 요법, 광역학 요법(PDT) 및 광열 요법(PTT)이 포함되지만 이에 국한되지 않으며 기존 종양 요법에 비해 우수한 효능을 보여주었습니다. 여기의 치료 방법은 모두 캐리어 협력이 필요한 공통된 특징을 가지고 있습니다. 바이러스가 운반체로 사용될 수 있지만, 바이러스 벡터는 삽입 돌연변이 유발 및 면역원성을 유발하는 것으로 확인되었다[2]. 따라서 더 안전하고 효과적인 운송업체를 찾는 것이 최우선 과제가 되었습니다.
나노 입자의 작은 크기, 생체 안전성, 약물 로딩 및 물리적 특성으로 인해 물리 치료에 도움이 될 수 있기 때문에 나노 입자는 새로운 종양 치료 방법에서 담체로 점점 더 많이 활용되고 있습니다. 이러한 나노입자 매개 요법은 다기능, 더 적은 부작용 및 더 나은 치료 효과의 장점을 가지고 있습니다[3]. 또한 나노 입자를 매개로 하는 많은 의료 영상 기술 역시 더 나은 선명도와 정확도를 가지고 있어 정확한 종양 진단에 도움이 됩니다[4]. 나노기술과 의료기술의 발달로 금, 은, 철, 리포솜 등과 같은 금속 및 생물학적 물질이 의료용 나노입자(NPs) 생산에 널리 응용되고 있다[5]. 현재 많은 연구자들이 물리적, 화학적 및/또는 생물학적 특성을 기반으로 이러한 물질을 활용하여 약물, 영상화제, 심지어 유전자를 나노입자에 삽입함으로써 약물 표적 전달, 향상된 영상화, 향상된 영상화, 냉동 수술, PTT 및 PDT[6].
또한, 대부분의 나노입자가 in vivo 및 in vitro 단계에서만 머무르는 현상이 있다. 그러나 나노입자의 임상적 적용을 저해하는 이유를 요약한 문헌이 부족하다. 따라서 이 논문은 종양 진단 및 치료 분야에서 나노입자의 응용 현황을 요약할 뿐만 아니라 나노입자가 임상 응용에 진입하는 것을 방해하는 요인을 찾고 실현 가능한 해결책을 제시하는 것을 목적으로 한다.
일반적으로 의학에서 사용되는 나노입자는 그 구성 물질과 기능에 따라 금속 나노입자, 비금속 나노입자, 복합 나노입자의 세 가지로 나눌 수 있으며, 물리적, 화학적 성질은 크기, 모양 등의 매개변수에 의해 영향을 받는다. 따라서 다양한 응용 방향에서 나노 입자의 기능적 요구 사항을 고려할 때 적절한 제조 공정을 선택하는 것이 매우 중요합니다. 나노입자의 모든 제조 방법은 상향식 접근법과 하향식 접근법의 두 가지 방법으로 분류할 수 있습니다. 상향식 접근 방식은 기본적으로 기본 단위(원자, 분자 및 더 작은 입자를 필요한 나노구조를 조립하기 위한 기초로 사용할 수 있음)를 서로 겹쳐서 나노입자를 형성하는 반면 하향식 접근 방식은 본질적으로 전체 고체 물질입니다. 나노입자로 분해되기 시작한다[7]. 표 1은 의료용 나노입자를 준비하는 몇 가지 예를 나열합니다.
의학에서 일반적으로 사용되는 세 가지 유형의 나노 입자 중 금속 나노 입자가 가장 널리 사용됩니다. 금속 나노입자 물질은 금속 및 금속 산화물을 포함한다. 금속 나노입자의 제조 공정에서 가장 일반적으로 사용되는 것은 일본 과학자 Sugimoto et al.에 의해 제안된 졸-겔(Sol-Gel) 공정이다. 1990년대에는 액상의 단분산 금속 산화물 입자를 제조하는 데 자주 사용됩니다. 졸-겔 방법은 상향식 준비 과정입니다. 이 금속 나노 입자 제조 방법의 주요 원리는 화학적 및 물리적 수단을 통해 금속 이온의 균일하게 분산된 졸을 형성한 다음 산화환원 반응을 통해 겔을 형성하는 것입니다. 젤에서 생성된 금속 나노 입자는 제어 가능하게 핵 생성, 성장 및 침착을 할 수 있습니다. 실험에 사용된 금속 콜로이드의 단분산도, 금속 이온과 산화/환원제의 농도 관계를 조절하면 합성된 금속 나노 입자의 크기를 조절할 수 있다. 그림 1은 졸-겔법의 개략도입니다.
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졸-겔 방법의 개략도
금속 나노 입자를 제조하기 위해 일반적으로 사용되는 상향식 방법에는 공침법, 열수법 및 광화학법이 있습니다. 동시 증착 방법은 액체 환경에서 핵 생성, 성장 및 응집 과정을 동시에 진행하는 과정입니다. 용액이 과포화되면 많은 수의 작은 입자 불용성 생성물이 얻어진다[15]. 열수법은 용액 내 물질에 가해지는 증기압을 제어하여 생성된 나노입자의 형태를 제어하기 위해 액체 환경에서 수행되는 프로세스입니다. 또한, 전선 폭발 및 볼 밀링과 같은 금속 나노 입자를 제조하는 몇 가지 하향식 방법이 있습니다. 전선 폭발의 원리는 전기 폭발 과정에서 금속 원자가 증발하고 전해질에서 빠르게 냉각되어 산화물 나노 입자를 형성한다는 것입니다. 전해질 조성과 전류 세기를 조절함으로써 더 미세하고 균일한 나노입자를 조절할 수 있다. 볼 밀링은 적절한 연삭 시간 및 관련 장비 공정 매개변수를 선택하여 밀링 유성 기어와 같은 가공 도구를 사용하여 제어 가능한 크기의 나노 입자를 빠르고 대규모로 생산하는 방법입니다. 이 제조 방법은 금속 나노 입자 외에도 다른 유형의 나노 입자에도 적용할 수 있습니다.
두 번째 일반적인 유형은 비금속 나노입자입니다. 의학에서 흔히 사용되는 비금속 나노입자는 고분자 나노입자, 생체분자 유래 나노입자, 탄소 기반 나노입자, 실리카 나노입자 등이 있다[16,17,18]. 그 중 실리카 나노입자가 가장 대표적이다. 실리카 표면은 히드록실기가 풍부하여 표면에 프로브 또는 형광기의 결합을 용이하게 하므로 보다 유연한 기능을 갖습니다. 일반적으로 사용되는 실리카 나노입자 합성법은 졸-겔법과 Stöber법이다[19, 20]. 고전적인 Stöber 방법은 알칼리 조건에서 규산염의 가수분해 및 축합을 통해 실리카 나노입자를 간단하고 효율적으로 준비하는 것입니다.
나노 기술의 발달로 복합 나노 입자는 기능적 호환성이 우수하여 개발되었습니다. 금속 나노입자는 플라즈몬 공명효과(Plasmon Resonance Effect, SPR), 자기장 제어성 등 비금속 나노입자가 갖지 못하는 많은 특성을 갖지만 금속 입자는 체내에서 효과적으로 분해되기 어렵고 과도하게 사용하면 특정 독성을 갖는다 세포에 [21]. 따라서 서로 다른 재료의 나노 입자를 다른 제조 방법을 통해 복합 나노 입자로 결합하면 기능 확장을 달성할 수 있습니다. Wei et al. 금 나노로드(Au NRs)를 준비한 다음 Au NR에서 N-이소프로필아크릴아미드(NIPAAM)의 표면 개시 원자 이동 라디칼 중합(SI-ATRP)을 수행하여 근적외선 응답 나노 하이브리드를 합성했습니다[22]. 금속과 고분자 물질을 결합한 이 복합 나노입자는 광열과 근적외선에 해당하는 약물 방출 능력을 모두 가지고 있습니다. 하이드로겔 쉘을 감싸는 이 나노입자는 단일 Au 나노입자보다 생체적합성이 더 우수합니다. Prakash는 Au를 코어로 하고 SiO2를 사용하여 복합 NP를 합성했습니다. 개선된 Stöber 방법을 통해 쉘로. 코어-쉘 나노입자의 불활성 쉘은 금속 입자의 독성을 줄이고 원래 단일 금속 나노입자의 물질 안정성과 약물 운반 능력을 향상시키는 데 도움이 됩니다[23].
위에서 언급한 전통적인 나노 입자 제조 방법 외에도 나노 기술 과학의 발전으로 생태 및 환경 보호에 대한 새로운 요구 사항이 제시됨에 따라 새로운 환경 친화적인 나노 입자 합성 방법이 등장했습니다[24]. 처음으로 Hajar et al. Stevia rebaudiana를 생물학적 환원제로 사용하여 1~40nm 범위의 입자 크기를 갖는 ZnS 나노 입자를 성공적으로 합성했습니다. 이렇게 합성된 ZnS 나노입자는 생체적합성이 좋다[25]. 녹색 화학의 원리에 따르면 Miri et al. CeO를 빠르게 합성하기 위해 P. farcta(콩과 식물에 속하는 식물) 추출물을 사용했습니다.2 입자 크기가 약 30nm인 NP. 이러한 종류의 나노 입자는 생체 적합성이 우수합니다[26].
의료 영상은 종양의 진단과 치료에 중요한 역할을 합니다. 산화철 NP와 같은 많은 나노 입자는 이미징을 향상시킬 수 있는 광학, 자기, 음향 및 구조적 특성을 가지고 있습니다(그림 2). 일부 연구에 따르면 NP를 표적 조직에 도입하면 영상 대비가 향상되고 종양 수술 및 진단을 위한 더 나은 영상 안내가 제공될 수 있습니다[27]. 예를 들어, cryosurgery에서 NP는 종양 및 ice ball 가장자리의 영상 품질을 향상시킬 수 있으며 이는 ice ball을 정확하게 덮고 치료 효과를 향상시키는 데 도움이 됩니다[28]. 또한 이미징에 사용되는 대부분의 나노 입자는 금속으로 만들어집니다. 다른 이미징 원리의 차이에 따라 나노 입자도 다른 금속 재료로 만들어집니다. 표 2는 의료 영상용으로 서로 다른 재료로 만들어진 나노입자에 대한 몇 가지 최근 예를 나열합니다.
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NP의 개선된 이미징에 대한 도식적 설명
광간섭 단층촬영(OCT)은 비침습적, 마이크론 수준의 해상도 및 생체의학 영상 기술입니다. OCT는 실시간 진단 및 수술 안내에 유용합니다. 그러나 OCT는 비탄성 산란광이 입사 필드에서 간섭성이 없기 때문에 감지할 수 없습니다[35]. 최근 많은 연구에서 나노입자의 움직임 상태가 OCT의 진폭을 변화시킬 수 있음이 증명되어 이 문제를 해결할 수 있습니다. 자기장을 통한 NP의 이동을 방해하면 광 산란의 국부적 변화가 발생할 수 있습니다. 일부 연구에서는 움직임을 제어하기 위해 자기장에 자기 NP를 배치하면 해당 영역의 광학 산란이 변경될 수 있으므로 원래 비간섭성인 비탄성 산란광을 감지할 수 있다고 지적했습니다. 이 새로운 이미징 방법은 MMOCT(magnetomotive optical coherence tomography)[36]입니다.
MRI는 가장 효과적인 비침습적 종양 탐지 기술 중 하나입니다. 그럼에도 불구하고 생물학적 배경과 암 조직 사이의 MRI 신호 비교의 부족은 종종 임상 종양 진단에 영향을 미칩니다[37]. MRI는 물 분자에 있는 수소 분자의 자화를 측정하는 스캐닝 이미징 방법입니다. 각 조직의 양성자는 자화의 다른 변화를 일으키기 때문에 각 해부학적 구조는 다른 이미지를 나타냅니다. 이미지의 가시성은 더 많은 조영제를 적용함으로써 향상될 수 있습니다[38, 39]. 종양의 조기 발견에 널리 활용되는 종양 관련 EPR 효과는 자성 나노입자에 대한 뛰어난 대조 향상 능력을 생성한다[40]. 현재 가장 일반적인 MRI 나노프로브 조영제인 산화철 자성 나노입자(IONP)는 특정 세포 표적을 갖는다[41]. 예를 들어, MRI를 사용하여 간암을 진단하는 동안 IONP가 건강한 간 쿠퍼 세포에 들어갈 수 있지만 암세포에서 제외되어 낮은 신호의 건강한 조직과 높은 신호의 종양 조직이 생성된다는 연구 결과가 있습니다[42]. 최근 연구에 따르면 적절한 입자 표면 수정과 NP의 적절한 종양 특이적 바이오 올리고머 임베딩은 종양에서 NP를 더 잘 고정하여 보다 명확한 이미징 결과를 달성할 수 있으며 초기 미세 종양 이미징에도 사용할 수 있습니다. 예를 들어, 연구에 따르면 인간 트랜스페린을 표적으로 하는 AuNP가 뇌종양의 영상 효과를 크게 향상시킬 수 있습니다[43]. Gao et al. 상자성 NP 프로브를 기반으로 항-표피 성장 인자 수용체 단일클론 항체(mAb)를 장착하여 작은 종양의 영상화를 달성합니다[44].
현재 가장 많이 사용되는 종양 치료제는 화학요법제이지만 악성 종양 부위의 표적 농축이 불량하고 건강한 조직에 과축적되는 문제가 여전히 존재한다[45]. 이는 골수, 모낭, 위장 세포, 림프구와 같은 세포 분열이 격렬하게 억제되어 골수 억제, 점막염, 탈모 및 사망과 같은 부작용을 유발할 수 있습니다[46]. 약물 전달을 위해 정상 세포와 암세포를 능동적으로 분화시키는 것을 의미하는 표적 약물 전달은 기존 치료법보다 효능이 우수하고 부작용이 적습니다[45]. 많은 연구에서 나노입자가 능동 또는 수동 표적화를 통해 종양 세포에 화학 요법 약물을 표적화할 수 있음을 확인했습니다. [47]. 또한 많은 실험에서 나노입자가 면역 약물의 표적 전달에 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌습니다[48].
그림 3에서 볼 수 있듯이 수동 표적화는 종종 비정상적인 혈관, 온도, pH 및 종양 세포의 표면 전하를 포함한 종양 조직의 일부 병태생리학적 특성에 의존합니다[49]. 예를 들어 향상된 투과성 및 체류 효과(EPR ) 종양 조직의 혈관 중 직경이 약 400nm인 나노입자는 수동적으로 종양 조직으로 전이될 수 있습니다[50]. 그러나 직경, 표면 전하, 분자량, 소수성 또는 친수성과 같은 NP의 물리화학적 특성 측면에서 수동 표적화 접근 방식에는 많은 제한이 있습니다. 또한, 수동적 표적화 기술은 약물 확산 효율이 낮고 종양 세포에서 불충분한 EPR 효과를 보인다[51]. 수동적 표적화의 결핍으로 인해 최근 몇 년간 약물 전달 나노입자에 대한 대부분의 연구는 능동 표적화(리간드 표적화)로 옮겨가고 있다. 표 3은 약물 전달에 사용되는 NP에 대한 몇 가지 최근 예를 강조합니다.
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NP의 수동 타겟팅에 대한 도식적 설명
활성 표적화(리간드 표적화) NP는 종종 종양 특이적 바이오마커의 일부 리간드를 운반합니다[61]. 그림 4와 같이 리간드가 종양 표면의 수용체와 접촉하면 수용체 매개 endocytosis를 통해 NP가 종양 세포에 내재화될 수 있으며, 세포 내 환경에서 산성 pH와 특정 효소에 의해 약물이 방출될 수 있다. 62]. 표적 리간드로는 엽산(folic acid), 트랜스페린(transferrin), 표피성장인자수용체(epidermal growth factor receptor, EGFR), 당단백질(glycoprotein) 등이 현재 연구에서 많이 활용되고 있다[62]. 예를 들어, Sandoval et al. 젬시타빈이 장착된 EGFR 표적 스테아릴 나노입자를 통해 유방암 생쥐의 치료에서 상당한 약물 농축과 명백한 효능을 관찰했습니다[63]. Pandey et al. 베르베린 염산염(BHC)을 운반하는 엽산 표적 금 나노입자가 엽산 수용체를 발현하는 인간 자궁경부암 세포에 약물을 효과적으로 전달할 수 있음을 발견했습니다[64].
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NP의 적극적인 타겟팅에 대한 도식적 설명
최근에는 화학요법제에 비해 siRNA(short interfering RNA) 매개 유전자 억제 요법이 종양 치료의 새로운 전망으로 주목받고 있다[64]. 바이러스가 siRNA의 전달 매개체로 사용될 수 있지만, 바이러스 벡터는 삽입 돌연변이 및 면역원성을 유발하는 것으로 확인되었습니다[65]. 대조적으로, 셀레늄 나노입자는 미량 원소 셀레늄 자체가 종양 발생을 감소시키고, 약물 독성을 낮추고, 면역 기능을 조절할 수 있기 때문에 siRNA 운반체로서 큰 잠재력을 갖는 것으로 보고된다[66]. 또한, 셀레늄 나노입자의 표면은 다양한 종양 표적화 모이어티(예:엽산, 히알루론산 및 RGD 펩타이드)를 로딩하여 종양 표적화 능력을 향상시킬 수 있습니다[67]. Xia et al. RGDfC 펩타이드가 표적으로 하는 셀레늄 나노입자(RGDfC-Se@siRNA)는 HeLa 자궁경부암을 표적으로 삼는 능력이 탁월하다고 보고했습니다[60]. 한편, RGDfC는 특히 αv와 결합할 수 있기 때문에 β3 다양한 종양 세포에서 고도로 발현되는 인테그린 RGDfC-Se@siRNA NP는 다양한 종양에 대한 표적 약물 전달에 재사용될 수 있다[68]. 구조 면에서 양전하를 가진 RGDfC-SeNP는 정전기적 상호작용을 통해 음전하를 띤 siRNA를 단단히 포장할 수 있습니다[69]. 동물 실험을 통해 RGDfC-Se@siRNA NP는 clathrin 관련 endocytosis를 통해 종양 세포에 효율적으로 들어가는 능력을 보여줍니다. 종양 세포에서 siRNA를 빠르게 방출하고 관련 유전자를 효율적으로 억제하고 활성산소(ROS) 생성을 촉진하여 종양 세포의 증식을 억제하고 종양 세포의 세포 사멸을 촉진할 수 있습니다[69]. 또한, 다중 SeNP는 우수한 생물학적 안전성을 입증했으며 마우스의 간, 신장, 심장, 폐, 비장 및 기타 주요 기관에 명백한 독성 손상이 없습니다[60, 70, 71].
현재 표적 약물 전달에 사용되는 많은 NP가 있지만 대부분의 응용 프로그램은 여전히 유력한 임상 응용 지원이 부족한 세포 또는 동물 실험 단계에 남아 있습니다. 또한 많은 NP가 종양 내로 투여되기 때문에 종양에 적용할 수 있는 NP의 범위가 제한되고 특수 NP 약물 전달 도구 및 기타 약물 전달 방법이 부족합니다.
따라서 나노입자를 투여하는 더 나은 방법을 찾는 것은 표적 약물 전달 나노입자에 대한 향후 연구의 방향이 될 수 있습니다. 기존 학술지에 따르면 혈관 중재적 투여가 가능한 방법일 수 있다. 가정에서 먼저 영상의 도움으로 종양을 공급하는 혈관의 위치를 찾은 다음 가이드 와이어를 사용하여 종양을 공급하는 혈관에 직접 나노입자를 도입하고 적용하여 작은 범위에서 나노입자의 움직임을 제어합니다. 동시에 자기장. 따라서 NP는 혈관 내 혈류의 영향을 받지 않고 적절한 위치에 고정될 수 있습니다. 그렇지 않으면 약물 전달을 대상으로 하는 NP는 특정 제한 사항만 있습니다. NP를 표적으로 하는 것은 화학요법 약물의 전신 분포에 영향을 미치고 유리 종양 세포 및 미세전이에 대한 화학요법의 효과를 감소시킬 것이다. 표적 약물을 탑재하면 표적 효과가 높아지는 경향이 있는 반면, 기존 연구에 따르면 개선 효과가 뚜렷하지 않다. 또한 항종양제가 단독으로 모든 종양 줄기세포를 제거하는 것은 아니다. 그럼에도 불구하고 나노입자의 물리적 특성에 따른 물리치료는 종양줄기세포에 더 효과적인 경향이 있다. 따라서, 약물 담체를 표적으로 하는 다기능 나노입자는 종양 치료를 위한 다기능 나노입자를 형성하기 위해 냉동외과, 광열 요법(PTT) 및 광역학 요법(PDT) 등과 같은 미래에 권장되는 경향이 있습니다.
동결에 의해 종양 조직을 파괴하는 기술인 냉동 수술은 침습성, 비용이 저렴하고 수술 중 출혈이 적고 수술 후 합병증이 적다는 장점이 있지만 동결 효율이 불충분하고 주변 조직에 동결 손상이 있다는 단점이 여전히 존재한다[28]. 부동 단백질(AFP-1)과 같은 보호제가 저온 절제를 돕기 위해 사용되었지만 그 효과는 여전히 이상적이지 않습니다[72]. 나노 기술의 발달로 나노 냉동 수술의 개념이 제안되었습니다. 나노 냉동 수술의 기본 메커니즘은 특정 물리적 또는 화학적 특성을 가진 나노입자를 종양 조직에 도입하는 것입니다. NP의 특성을 이용하여 동결의 효율과 효과를 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라 범위 조정 및 아이스볼 형성 방향을 제어할 수 있습니다. 따라서 나노 냉동 수술은 종양 조직을 죽이는 동시에 주변의 건강한 조직이 동결되는 것을 방지할 수 있습니다[73]. 나노 냉동 수술의 장점은 그림 5에 나와 있습니다.
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냉동 수술을 위한 NP의 도식적 그림. 아 NP는 냉동 수술 중에 건강 세포를 보호합니다. ㄴ NP는 동결 피해를 강화하고 동결 범위를 제어합니다. ㄷ NP의 도움으로 더 많은 얼음이 형성되었습니다.
냉동 수술에서 세포 내 얼음 형성은 종양 세포 손상의 핵심입니다. 한편, 연구는 나노입자가 세포 내 얼음 형성을 효과적으로 유도할 수 있음을 증명합니다[28]. 외부 입자로서의 NP는 불균일한 핵 생성을 유도할 수 있습니다. 연구에 따르면 NP가 풍부한 조직은 기존 조직보다 더 빨리 동결되고 불균질한 핵 생성이 발생하기 쉽습니다. 동일한 동결 조건에서 NP가 있는 조직의 얼음 형성이 더 쉬워 NP가 세포에서 얼음 형성의 속도와 확률을 크게 증가시켜 종양 세포를 보다 효과적으로 죽일 수 있음을 나타냅니다[74]. 또한 금속 산화물을 포함하는 NP는 종양 조직의 열전도율을 크게 향상시킵니다. 예를 들어, Liu와 Deng은 NP가 있거나 없는 돼지 조직의 온도 반응 곡선을 비교했습니다. 나노입자가 포함된 조직은 빠르게 냉각되고 최저 온도는 115℃에 도달할 수 있음을 발견했는데, 이는 나노입자가 없는 대조군보다 훨씬 낮습니다.
종양은 일반적으로 모양이 불규칙하기 때문에 전통적인 냉동 수술로 생성된 얼음 결정이 모든 종양 조직을 덮지 않는 경향이 있습니다. 기존의 냉동 수술에 비해 나노 냉동 수술은 문제를 쉽게 해결할 수 있습니다. 나노입자는 세포내액으로 침투할 수 있고 열전도성과 같은 물성이 우수하기 때문에 나노입자의 분포를 통해 아이스볼의 성장 방향과 방향을 조절할 수 있다[73].
냉동 수술에서 불충분한 냉동은 종양 조직을 완전히 파괴하지 못할 수 있으며 과도한 냉동은 인접한 건강한 조직을 손상시킬 수 있습니다. 특히 종양이 연약한 장기와 밀접하게 접촉하거나 위치가 깊거나 모양이 불규칙한 경우 건강한 조직에 대한 손상이 특히 심각할 수 있습니다. 최근 몇 년 동안 나노입자로 만든 상변화 물질(Phase Change Material, PCM)은 냉동 수술 시 주변의 건강한 조직을 보호할 수 있는 우수한 잠재력을 보여주었습니다[75]. 예를 들어, Lv et al. 리포솜을 통해 잠열이 크고 열전도율이 낮은 미세 캡슐화된 상변화 나노입자를 냉동 수술 전에 종양 주변의 건강한 조직에 주입하여 건강한 조직에 대한 저온 손상을 피할 수 있음을 발견했습니다[76].
NP는 냉동 수술에 널리 사용되었지만 여전히 일련의 결함이 있습니다. 첫째, 시험관 내에서 NP를 제어할 수 없어 종양 조직에서 NP가 고르지 않게 분포되고 기대되는 기능이 만족스럽지 못합니다. 둘째, 다양한 자성 나노 입자가 있지만 시험관 내 자기장 제어 NP의 실제 효과는 여전히 이상적이지 않습니다. 또한 나노 냉동 수술은 임상 실험 연구가 부족하고 많은 나노입자가 아직 실험실 단계에 있습니다.
저온 절제에서 NP의 적용은 일반적으로 시너지 효과와 보호 효과의 두 가지 유형으로 나눌 수 있으며, 이는 NP의 설계 요구 사항과 생체 내 분포 측면에서 다릅니다. 미래에 나노 냉동 수술은 다양한 NP의 도움을 받을 수 있습니다. 즉, 시너지 NP는 종양 내부에 분포하고 보호 NP는 종양 주위에 분포합니다. 또한, 현재 방사성 입자 이식 전에 종양 위치 지정에 사용되는 천공 설계 3D 인쇄 동일 평면 템플릿(3DPCT)과 같은 많은 나노 위치 결정 장치가 냉동 수술에 사용될 수 있습니다. 냉동 수술 전에 보호 NP를 천공하고 종양 주위에 주입하여 3D 인쇄 동일 평면 템플릿(3DPCT) 및 CT 안내를 통해 주변의 건강한 조직을 보호할 수 있습니다. NP는 종양의 불규칙한 가장자리를 덮기 위해 냉동 수술 아이스 볼을 도울 수 있습니다. 그런 다음 상승적인 NP는 미리 설정된 절제 부위 천자 또는 혈관 중재를 통해 종양 조직에 도입되어 저온 절제를 수행합니다. 이 나노 냉동 수술 기술은 불규칙한 종양의 냉 절제의 어려움을 극복할 수 있을 뿐만 아니라 냉 절제의 효과를 높이고 건강한 조직의 손상을 줄일 수 있습니다. 이 방법은 나노 냉동 수술의 미래 연구 방향이 될 수 있습니다. 표 4는 냉동 수술에 사용되는 NP에 대한 몇 가지 최근 예를 보여줍니다.
현재 나노입자(NPs)를 기반으로 한 광열치료(PTT)와 광역학 치료(PDT)는 종양 치료 중 강력한 효능, 작은 침윤 및 경미한 부작용의 장점을 보여주었다(그림 6)[80]. 종양 세포를 직접 죽이는 것 외에도 PDT 및 PTT 치료에 의해 생성된 죽은 종양 세포의 단편은 광열 및 광역학 면역 요법이라고 불리는 지속적인 면역 반응을 유발하는 잠재적 항원으로 사용될 수 있습니다[81]. PTT 치료 개념을 기반으로 설계된 나노 입자는 빛 에너지를 열 에너지로 변환하여 암세포를 죽일 수 있는 새로운 유형의 광열 변환 나노 물질입니다. 기존의 광열 변환 물질과 비교할 때 나노 입자는 많은 장점이 있습니다. 첫째, 나노입자는 입자 표면 변형을 통해 종양 표적 응집 효과를 얻을 수 있으며, 이는 표적 종양의 농축 능력을 높이는 데 기여한다[82, 83]. 둘째, 나노 입자는 CT, MRI 및 광음향 영상으로 정확하게 위치를 지정할 수 있는 기존의 광열 물질보다 더 나은 영상 기능을 가지고 있습니다[84, 85]. Pan et al.에 의해 합성된 표적 나노입자. 0.2W/cm 2 미만에서 PTT를 수행할 수 있습니다. NIR은 종양 세포 핵 DNA를 파괴하고 DNA 복구 과정을 억제하여 종양 세포 사멸을 유도합니다[86]. 표 5는 PDT 및 PTT에서 사용되는 NP에 대한 몇 가지 최근 예를 나열합니다.
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NP 매개 PDT 및 PTT의 도식적 설명. 아 NP는 활성 산소의 생성을 촉진합니다. ㄴ NP는 PTT 동안 종양 손상을 향상시킵니다.
또한 일부 연구에서는 나노입자 매개 PTT가 종양 다제 내성(MDR)을 역전시킬 수 있음을 발견했습니다. 약물 수송체, 다제 내성 관련 단백질 1(MRP1) 및 p-당단백질(p-gp)의 과발현은 일반적으로 다양한 종양에서 MDR을 유발하는 것으로 여겨집니다[95]. 예를 들어, Li et al. PTT에서 MRP1의 발현을 억제하여 결과적으로 A549R 세포의 약물 내성을 역전시킬 수 있습니다[96]. Wang et al. 금 나노 입자와 탄소 기반 나노 입자 모두 PTT에서 열 충격 인자 삼량체의 발현을 촉진하여 p-gp의 생성을 억제함으로써 DOX 내성을 극복할 수 있다고 보고했다[97, 98]. 게다가, 나노입자 매개 PTT는 종양 세포막의 완전성을 파괴함으로써 화학요법의 효과를 증가시킬 수도 있습니다[99].
PDT is a treatment that uses the selective retention of photosensitizing substances (PSs) in tumor tissue under the activation of specific wavelength excitation light and the presence of molecular oxygen to produce singlet oxygen and other reactive oxygen species, which leads to tumor cell apoptosis and necrosis [100]. However, traditional PS has poor tumor targeting, poor solubility, and instability, which is vulnerable to the internal environment [100]. Nanoparticle carriers modified by targeted molecules can not only improve the stability and biocompatibility of PS but also deliver PS to target cells, which improves the efficacy and reduces adverse effects [100]. Additionally, some common nanomaterials, like gold nanorods, have excellent PTT effects themselves. For example, Vankayala et al. found that the exposure of gold nanorods to near infra-red light (915 nm) were able to efficiently induce the generation of singlet oxygen [100].
In recent years, the role of up-conversion (UC) nanoparticles in PDT has attracted much attention. The NPs can convert long-wavelength light excitation into multiple short wavelengths, which enables the UC to replace the traditional ps-dependent short-wavelength excitation light with the near-infrared light with strong tissue penetration ability [101]. For example, Li et al. developed dual-band luminescent lanthanide nanoparticles as a PS carrier. This UC nanoparticles rely on the excitation light wavelength of 808 nm to achieve image-guided PDT without affecting imaging signals [102].
Since most photosensitive materials utilized in the phototherapy are metals, the biocompatibility of NPs designed for inorganic nanomaterials like metal ions still needs to be improved.
NPs-mediated phototherapy is now credited for not only the effectiveness against tumor but also the potential for spare internal space of nanoparticles since the therapy only utilizes the physical properties of NPs skeleton. Therefore, NPs are often multifunctioned by PDT and PTT. In the future, such NPs may be designed as dedicated NPs for tumor stem cells that are not sensitive to chemotherapy. Tumor stem cells are dormant for a long time and have a variety of drug-resistant molecules, so it is difficult to kill them by conventional treatments like chemotherapy, whereas the light therapy is more effective by killing the tumor stem cells physically. In the future, nanophysical therapy may be used with many other techniques, such as the multifunctional NPs for photothermal therapy after cryosurgery. Multifunctional NPs mediated therapy can give full play to its characteristics of low side effects, strong local lethality, and tumor stem cell killing. In addition, because nano-physiotherapy has a local killing effect and can effectively kill tumor stem cells, it may become a treatment method for small metastases.
Radiotherapy (RT) is a tumor treatment technique that kills local cells by ionizing radiation generated by rays and is currently an effective treatment for many primary and metastatic solid tumors [103]. Experiments prove that radiotherapy can effectively kill tumor stem cells [104].However, how to further improve the efficacy of radiotherapy is still a serious challenge. In recent years, nanoparticles in the field of radiotherapy have demonstrated strong radiosensitization capabilities, tumor-targeted delivery capabilities of radiosensitizing drugs, and imaging guidance enhancement capabilities [105]. At present, the most popular nanoparticles are made by high Z (atomic number) metal materials, which are featured by chemical inertness and strong radiation absorption capacity. They produce various reactions such as photoelectric effect and Compton effect after absorbing radiation, thereby releasing a variety of particles such as optoelectronics, Compton electrons, and Auger electrons. These electrons react with organic molecules or water in tumor cells to generate a large number of free radicals, leading to synergistic chemotherapy [106]. Common chemotherapy-sensitized NPs are currentlycategorized as precious metals, iron oxides, and semiconductors in terms of materials.
Precious metals NPs are made of high atomic number metal materials such as gold, silver, gadolinium, hafnium, platinum, bismuth, etc. [107]. Among them, gold nanoparticles have become the most popular NPs due to their good biocompatibility, chemical stability, and relatively strong photoelectric absorption coefficient [108]. In 2000, Herold et al. discovered the chemosensitizing ability of gold nanoparticles in kilovoltage X-rays. Nowadays, the specific mechanism of chemosensitization of gold nanoparticles is not yet clear, and the mainstream view believes that it depends on the photoelectric absorption capacity of high atomic number [109]. In addition to this, there are studies suggesting that the presence of gold nanoparticles improve the chemical sensitization of DNA to radiation, which increases the DNA damage induced by ionizing radiation (IR). At the same time, gold NPs can catalyze the mechanism of radiotherapy sensitization such as free radical production [105]. For instance, Liu found that AuNPs could significantly increase the production of hydroxyl radicals as well as the killing effect of x-rays and fast carbon ions on cells [110]. The hypothesis of the chemotherapy sensitization mechanism of other precious metals is similar to that of gold nanoparticles. Particularly, platinum NPs have an anti-tumor effect due to the inherent nature. Consequently, platinum NPs are expected to play the role of chemotherapy and radiotherapy simultaneously. However, the number of relevant research reports is insufficient, and the sensitizing effect of platinum NPs is also questionable. For example, Charest et al. reported that liposomal formulation of cisplatin was able to increase the uptake of platinum by tumor cells, and could enhance the killing of F98 glioma cells by γ-rays at the same time [111]. On the contrary, Jawaid et al. reported that platinum NPs would reduce the generation of reactive oxygen species (ROS) and the efficacy of radiotherapy during chemotherapy [112].
Iron oxide nanoparticles (IONs), especially the superparamagnetic magnet Fe3 O4 , have shown great potential in image-guided tumor radiotherapy because they are capable of enhancing the dose of radiotherapy and MRI imaging, whereas its sensitization mechanism is not clear yet. Its sensitization mechanism is not yet clear. Some studies believe that iron oxide NPs mainly catalyze the generation of ROS through Fenton's reaction and Haber–Weiss reaction. Then the highly reactive ROS will kill tumors [112,113,115]. Other studies propose that the mechanism depends on the radiation sensitization and synergistic effects of magnetic nanoparticles. As Khoei reported, iron oxide NPs can improve the radiosensitization of prostate cancer cells in vitro [116]. Huang et al. pointed out that cross-linked dextran-coated IONs (CLIONs) could be internalized by HeLa cells and EMT-6 mouse breast cancer cells, which enhances radiation therapy [117]. Although the synergistic effect of iron oxide NPs is obvious, its biological safety still needs to be improved. Many studies have proved that the biocompatibility and chemical stability of iron oxide NPs are questionable, and it has certain toxicity [118].
Semiconductor NPs like silica NPs have also been found to have a synergistic effect on radiotherapy. For instance, Zhang et al. used flow cytometry analysis and MTT experiments to find that mesoporous silica NPs can effectively enhance the radiotherapy of glioblastoma [119]. He et al. reported the mechanism of radioactive enhancement of silica NPs. He found that under X-ray irradiation, silica nanoparticles could produce fine hydroxyl radicals, which can effectively kill tumor cells [120].
At present, although many experiments have confirmed that NPs were able to sensitize radiotherapy, the specific mechanism of sensitization is still unclear, which hinders the development of new sensitized NPs. There are some doctrines like sensitizing chemotherapy that promotes free radical production. Nevertheless, there is a lack of a quantitative relationship among the amount of free radical production, radiation intensity, and physical data of nanoparticles. In addition, most sensitized NPs are made of high atomic number metals. These metals have many disadvantages in human body such as difficulty in self-metabolism and biodegrading. Meanwhile, long-term accumulation of the metals will produce toxicity, which limits the safe use of radiosensitized NPs. Moreover, compared with the radiotherapy sensitization NPs, fewer studies focused on NPs which can prevent the adverse reactions of radiotherapy and protect healthy tissues. The research on radiotherapy protective NPs is short in quantities.
In the future, searching for NPs material that can be metabolized by the kidney, biometabolized, biocompatible, stable in physicochemical properties, and inherently less toxic, or looking for surface modification that can help the body metabolize NPs may become a research direction for sensitized NPs. Moreover, although there have been many NPs studies on multi-function, namely simultaneous sensitization of radiotherapy and chemotherapy, there are still many potentials in this field, which are worthy of focus in the future. The development of protective NPs that can protect normal tissues around radiotherapy and alleviate poor defense against radiotherapy may also become a research direction.
The poor curative effect, inefficient targeting ability, various side effects, and potential biological risk are some of the unfavorable attributes of conventional cancer therapy and diagnosis. In recent years, advanced nanotechnology and molecular cell biology have promoted the applications of NPs in cancer field. Not only metal NPs, but also many lipid, nucleic acid and silicon NPs showed evident outperformance in cancer diagnosis and treatment.. Moreover, new generation of NPs is no longer limited to solo but multiple functions. For example, gold-coated poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) NPs equipped with PD-1 blockers which were designed by Luo et al. can not only target drug delivery but also mediate PTT therapy [121]. (Pd @ Au) / Fe3O4 Spirulina NPs with doxorubicin created by Wang et al. demonstrated the functions of photothermal therapy, delivery of chemotherapy drugs, and magnetic field control in cell experiments [122]. Multifunctional nanoparticles will become the trend of future research.
At present, we find that most of the nanoparticles only stay in vivo and in vitro stage. According to this review, we think the following reasons hinder the clinical application of NPs.
Lack of injection routes and methods
Most NPs are injected into body via puncture or intravenous injection. Therefore, the blood flow will take away NPs, making NPs difficult to stay in the target area for a long time, which leads to just few NPs that can be uptaked by tumor cells. Low-concentration drugs cannot produce the expected therapeutic effect, and low-concentration NPs also affect the physical killing effects of PDT, PTT, cryosurgery, and radiotherapy. In our opinion, magnetic NPs platform may be a solution. There have been many in vitro and in vivo experiments that have proved the feasibility of using the three-dimensional magnetic field to control the movement of NPs against blood flow [122,123,125]. However, how to solve the interference of the human body to the magnetic field, how to solve the impact of blood cells colliding with NPs, and how to control a large number of NPs in a group are still in discovery.
Difficulty in localization of NPs in vivo
Compared with the human body, the size of NPs is too tiny. Even if NPs are loaded with fluorescent proteins, it is still difficult for conventional imaging equipment (CT, X-ray, MRI) to locate the NPs in the human body in real time. To deal with this challenge, photoacoustic computed tomography (PACT) may be a solution. Photoacoustic computed tomography (PACT) has attained high spatiotemporal resolution (125-μm in-plane resolution and 50-μs frame −1 data acquisition), deep penetration (48-mm tissue penetration in vivo), and anatomical and molecular contrasts [126]. Because of excellent performance, PACT has great potential in NPs localization imaging in vivo. The PACT-guided microrobotic system designed by Wu et al. has achieved controlled propulsion and prolonged cargo retention in vivo of NPs with a diameter of 50 μm [127]. Although the current resolution and deep penetration of PACT are still insufficient, it is superior to conventional imaging equipment (CT, X-ray, MRI) in terms of NPs imaging positioning.
Difficulty of degrading in the human body
Although NPs are made of high biosafety materials, there is still a risk of damages to liver, kidney, and other organs if they stay in the body for a long time and cannot be degraded or excreted The use of materials that will be disintegrated after near-infrared light irradiation to fabricate NPs may be a solution to this problem. Recently, more and more NPs have been produced by these materials. Such NPs mediate PTT while loading drugs, meanwhile, the substances produced by the disintegration of NPs can be rapidly metabolized by the human body. In addition, the use of more biocompatible and degradable materials for nanoparticle preparation is also a solution. For example, the surface of chitosan is positively charged and can be broken down by the colonic flora, which facilitates interaction with specific tissues and can be metabolized by the body. The biocompatibility and degradability of chitosan has been proven to be non-toxic at appropriate drug concentrations [128].
Difficulty in avoiding mononuclear phagocytic system (MPS)
In biofluids, NPs will adsorb proteins to form a corona layer referred to as “protein corona” in a broader sense giving biological identity to NPs and alters their biological characters, which will attract MPS especially macrophages to uptake NPs [129]. In order to avoid being uptaken by MPS, various polymer coatings such as forpolyether, polybetaine (PB) and polyolhave were investigated to cover NPs. For example, polyglycerol-grafting NPs are able to evade macrophage uptake by reducing protein adsorption [130]. In addition, there are two types of tumor-associated macrophages (TAM), M1 and M2. M1 macrophages inhibit tumor growth while M2 macrophages promote tumor growth. Therefore, no longer avoiding macrophages, but designing NPs targeted by macrophages, by regulating the function of macrophages, and even using macrophages as new drug carriers to exert anti-tumor effects may become a novel solution. At present, common design strategies for such NPs include inhibiting macrophage recruitment, depleting TAM, reprogramming TAMs, and blocking CD47-SIRPα pathway [131]. Among them, following the design concept of reprogramming or blocking CD47-SIRPα pathway, NPs that repolarize M2 macrophages to M1 type have made a breakthrough in vivo experiments [132].
Considering the above difficulties and referencing to advanced researches, we come up with a new possible design of NPs. The NPs skeleton is made of pyrolytic material (spirulina, exosomes, et al.). Then, photothermal materials (Au, Pd, etc.) are deposited on the NPs skeleton through electroless plating. After that the superparamagnetic iron oxide will be loaded on the surface of NPs through the sol–gel method. Then, suitable polymers (polybetaine, polyglycerol, etc.) will coat the NPs. Finally, drug (like doxorubicin) will be loaded on the NPs. Afterwards, under the guidance of PACT, NPs will be injected into the upstream of tumor supplying blood vessel, and the tumor will be irradiated with NIR. At the same time, three-dimensional magnetic field control is given to maximize the accumulation of NPs at the tumor site. Through this design, a large number of NPs will accumulate at the tumor site to ensure the drug concentration and PTT effect. At the same time, most NPs will be decomposed at the tumor site, and only a small number of NPs will circulate in the body.
Nowadays, anti-tumor therapy with NPs as the main body is still in the exploratory stage, and related technologies and equipments need to be invented, so it is unlikely to be clinically used in the short term. However, NPs can change part of the function or structure of many actual technologies. The upgrade of actual technologies is expected to be applied in clinic quickly, which contributes to upgrading the diagnosis and treatment of tumors in consequence. For example, NPs can help to develop electrochemical devices based on the interaction between ions and conductive polymers, such as organic electrochemical transistors (OFETs), electrolyte gated field-effect transistors (FETs), fin field-effect transistor (FinFETs), tunneling field-effect transistors (TFETs), electrochemical lab-on-chips (LOCs) [133]. These electrochemical devices are widely used in various tumor testing and diagnostic equipment. The use of NPs can help improve the accuracy of the equipment and reduce the detecting time. Many studies indicate that medical equipment using electronic components upgraded by NPs have been applied clinically [133,134,136].
Based on the evidence cited above, future research of NPs may not only focus on NPs themselves but also consider a feasible administration and efficacy assessing platform. In addition, the platform needs to be able to monitor immunotoxicity, the long-term toxicity, and neurotoxicity of NPs. As nanotechnology develops, if these problems were solved, NPs would be an ideal approach to upgrade cancer therapy and diagnosis.
All data generated or analysed during this study are included in this published article.
나노입자
Photodynamics therapy
Photothermal therapy
Plasmon resonance effect
금 나노막대
Surface-initiated atom transfer radical polymerization
N-isopropylacrylamide
초음파
Mesoporous silica nanoparticles
Ultrasmall manganese oxide
Gemcitabine
Oxygen/indocyanine green-loaded lipid nanoparticles
Photoacoustic
Magnetic particle imaging
자기공명영상
Superparamagnetic iron oxide
Ultra-small SPIO
Optical coherence tomography
Magnetomotive optical coherence tomography
Monoclonal antibody
독소루비신
5-Fluorouracil
엽산
파클리탁셀
활성 산소 종
Enhanced permeability and retention effect
Epidermal growth factor receptor
Berberine hydrochloride
Antifreeze protein
Phase change materials
3D printed coplanar template
Amino-rich red emissive carbon dots
Covalent organic framework
Indocyanine green
Serum albumin
Multidrug resistance
Multidrug resistance-associated protein 1
P-glycoprotein
Photosensitizing substances
Up-conversion
Radiotherapy
Poly(lactic-co-glycolic acid)
Photoacoustic computed tomography
단핵 식세포 시스템
Polybetaine
Tumor-associated macrophages
Organic electrochemical transistors
Electrolyte gated field-effect transistors
Fin field-effect transistor
Tunnelling field-effect transistors
Electrochemical lab-on-chips
나노물질
폐수 및 수처리 기술 값싸고 풍부한 물은 수세기 동안 철강 산업이 당연하게 여겼던 생산 유틸리티였습니다. 그러나 현재 시나리오에서는 담수 가용성과 소비 간의 불균형이 증가함에 따라 수자원이 점점 부족해지고 있으며, 이에 따라 깨끗하고 안전한 물에 대한 접근은 현대 사회의 주요 과제 중 하나가 되었습니다. 물 수요는 (i) 인구 증가 및 가뭄 취약 지역으로의 이동, (ii) 급속한 산업 발전 및 1인당 물 사용량 증가, (iii) 인구 밀집 지역의 기상 패턴 변화로 이어지는 기후 변화로 인해 계속 증가하고 있습니다. 이로 인해 철
Ceratizit의 FreeTurn 툴링 시스템과 결합된 High Dynamic Turning은 턴-밀 센터의 B축/밀링 스핀들을 사용하여 선삭 프로세스를 수행합니다. 사진 크레딧:Ceratizit 룩셈부르크에 기반을 둔 Ceratizit Group의 일부인 Ceratizit USA는 HDT(High Dynamic Turning)라고 하는 선삭에 대한 대체 접근 방식을 개발했습니다. 이 접근 방식은 회사의 동적 FreeTurn 툴링 시스템과 결합되어 턴밀 센터의 B축 밀링 스핀들을 사용합니다. 터닝 프로세스를 수행합니다. 공작물
